Țesutul adipos uman, un segment activ metabolic

Conf. dr. Corina Zugravu, UMF „Carol Davila”, București

Considerat mult timp ca un țesut aproape inert, cu funcții limitate în organism, dintre care cea legată de depozitarea de energie era de departe pe primul loc, țesutul adipos a suscitat în ultimele decenii o suită de cercetări aprofundate. Acestea au identificat numeroase funcții îndeplinite, printre care secretarea unei game variate de efectori (exozomi, citokine proinflamatorii, hormoni) se află pe primul loc. Țesutul adipos se dovedește un actor principal în economia organismului care joacă roluri principale în bolile cronice cu care se confruntă omul modern.

Țesutul adipos, introducere

Țesutul adipos este o componentă importantă a corpului nostru. Rolurile sale sunt diverse, de la faptul că depozitează energia de care metabolismul nostru are nevoie, până la cel de protecție față de temperaturi scăzute sau șocuri mecanice. El nu a reprezentat un obiectiv serios de studiu pentru decade întregi, fiind considerat metabolic inactiv.

Din păcate, omul modern întâmpină mari dificultăți din cauza acumulării exagerate de țesut adipos. Desigur, cauzele sunt multiple, dar la bază este aportul exagerat de calorii. Pentru caracterizarea mai bună a contextului fiziopatologic al bolilor cronice, care au ca factori de risc supraponderalitatea sau obezitatea, țesutul adipos a fost studiat în ultimele decenii cu mare atenție.

Astfel, s-a constatat că adipocitele sunt secretoare de hormoni, alături de o multitudine de alte substanțe active, de tipul exozomilor, a miARN, a lipidelor și citokinelor proinflamatorii sau a unor peptide cu acțiune pară și endocrină, care determină răspunsuri metabolice locale și generale [1].

Adipocitele

La mijlocul deceniului 8 au început să fie scoase în evidență procese cum ar fi sinteza de proteine specifice de către adipocite, de exemplu o protează numită adipsină sau o proteină stimulatoare a acilării, implicată în depozitarea grăsimii [2]. O descoperire epocală a fost cea a leptinei [3], care acționează ca un mesaj de la țesutul adipos către sistemul nervos central în scopul reglării greutății corporale [3], dar care influențează și metabolismul glucozei [4] și funcțiile imune [5].

Adipocitele sunt extrem de sensibile la acțiunea insulinei și intervin direct în reglarea glicemiei. Astfel, insulina stimulează preluarea glucozei de către adipocite și influențează metabolismul lipidic, crescând acumularea și scăzând catabolizarea trigliceridelor în adipocit.

Astăzi știm ce trebuie să avem în vedere cele trei funcții de bază ale adipocitelor, depozitarea lipidelor, funcția secretorie și sensibilitatea la insulină, toate la fel de importante. Dacă una din funcții nu este îndeplinită adecvat, consecințele sunt extrem de serioase, contribuind la acele tulburări metabolice grave pe care le asociem cu obezitatea [6]. Obezitatea crește în mod particular riscul de diabet de tip 2, ca și de cancer (astăzi se apreciază că circa 13 tipuri de cancer pot fi legate de excesul de țesut adipos și că 40% din cancerele diagnosticate în SUA au ca factor de risc obezitatea) [7].

Epidemia globală de obezitate (numită pe drept cuvânt Globesity), caracterizată prin excesul de adipocite la un procent mare de persoane, a arătat o necesitate stringentă de studii care să caracterizeze mai bine activitatea adipocitelor și să ofere o mai bună înțelegere a funcționalității acestora.

Țesutul adipos, clasificare

Istoric, țesutul adipos a fost clasificat în două tipuri, țesut adipos alb și țesut adipos brun, diferența între cele două tipuri fiind dată nu numai de culoare. Diferențele sunt de esență și fiecare tip de țesut are funcții fiziologice speciale. Țesutul adipos alb are ca roluri centrale depozitarea de energie, comunicarea endocrină și sensibilitatea la insulină. El este format din cele mai mari adipocite, atât în comparație cu alte adipocite ale omului, cât și cu adipocite din regnul animal.

Țesutul brun este întâlnit mai des la mamifere imediat după naștere sau în timpul hibernării. El folosește energie pentru producția de căldură, critică pentru menținerea constantă a temperaturii corpului. Inițial s-a crezut că țesutul brun e prezent la om doar în perioada de sugar, dar astăzi se știe că există țesut brun activ în zonele supraclaviculare și toracice ale adultului [8,9]. Femeile au mai mult țesut brun și acesta este mai activ, în comparație cu bărbații [10,11]. Identificarea de țesut brun activ este invers proporțională cu vârsta și indicele de masă corporală [10].

Țesutul brun are activitate sezonieră, fiind în mod firesc mai activ iarna, probabil datorită unui mecanism fotoregulator [10,11]. La adultul sănătos, țesutul brun contribuie la oxidarea lipidelor și la termogeneza indusă de alimente [12].

Ambele tipuri de țesut adipos au diferite tipuri de adipocite. De regulă, adipocitele albe sunt sferice și conțin o singură picătură mare de grăsime care împinge organitele, inclusiv nucleul, către periferie. În adipocitele brune există mai multe picături lipidice dispersate în celula eliptică, ce are mitocondrii care conțin fier și care determină aspectul brun.

Activitatea termeogenetică a adipocitelor brune se datorează numeroaselor mitocondrii care conțin proteina UCP-1, ce transportă protoni care scurtcircuitează gradientul protonic generat de ATP și permite producția concurentă de căldură, pe măsură ce protonii intră înapoi în matricea mitocondriei [13].

Aceste celule au 15-50 de microni, pe când adipocitele albe au o capacitate cu mult mai mare de a acumula lipide, pentru că se pot extinde până la un diametru de aproape 100 microni [14]. Astăzi se știe că această capacitate de extindere, ca și cea de a se multiplica, sunt dependente de dimensiunile depozitului lipidic.

Studii de ultimă oră au descoperit două tipuri adiționale de țesut brun: bej și roz. Desigur, nu este vorba doar de diferențe de culoare, ci și de diferențe funcționale. Adipocitele bej au caracteristici comune celulelor brune și albe simultan și dezvoltă țesutul adipos subcutanat dintr-un set diferit de preadipozite [15] sau prin transdiferențierea adipocitelor albe preexistente. Studiile de expresie a genelor au arătat însă că celulele bej sunt o formă particulară de adipocit termogenetic [15].

S-a observat, de exemplu, că numărul lor crește ca răspuns la frig, la rozătoare [16]. De asemenea, foarte mulți alți factori pot induce apariția lor sau transformarea adipocitelor albe în adipocite bej: dieta [17], activitatea fizică [18], pre- și postbioticele [19], unele substanțe farmacologice, fitonutrienții, adipokinele [20]. Acest fenomen pare să protejeze față de obezitate și de tulburările metabolice asociate.

Adipocitele roz

Descrierea adipocitelor roz s-a făcut în 2014. Ele apar din adipocitele albe, la femelele de șoarece în a treia săptămână de sarcină și persistă până la finalul alăptării. Acestea par să aibă originea în adipocitele albe care îmbracă trăsături epiteliale, formând alveole secretoare de lapte, ceea ce conferă culoarea roz.

Adipocitele roz au picături lipidice compartimentalizate, proiecții citoplasmatice și numeroase organite, de tipul mitocondriilor, peroxizomilor și reticulului endoplasmatic rugos, ceea ce conferă structura asemănătoare celulelor epiteliale. Modificarea pare a fi reversibilă, după lactație aceste adipocite redevenind albe [21].

Nu este clar dacă adipocitele roz apar și la om. Pierderea unui factor-cheie adipogenic de transcripție în epiteliul mamar secretor creează un mediu favorabil tumorilor mamare și indică faptul că transformarea adipocitelor albe în roz ar putea fi semnificativă pentru biologia cancerului mamar [21]. Se deschid perspective de cercetare care să intereseze atât noi terapii pentru combaterea obezității, cât și a cancerului.

Majoritatea adipocitelor este însă de tip alb. Toate adipocitele secretă diferiți mediatori, care acționează paracrin sau endocrin [22]. Aceste modalități de acțiune sunt extrem de complexe iar cunoașterea lor rămâne, din păcate, încă rudimentară. Au fost făcute totuși progrese mai ales prin prisma celor 3 hormoni produși aproape exclusiv de adipocite și care reglează ingestia de alimente, axa reproducătoare, sensibilitatea la insulină și răspunsul imun.

Este vorba de leptină, adiponectină și rezistină. Rezistina nu e produsă direct de adipocitele omului, ci de macrofagele din țesutul adipos și are funcții similare la om și animal. Defecțiunile de reglare ale oricăruia din cei 3 hormoni contribuie la disfuncții metabolice sistemice, ca și la patogeneza unor boli metabolice cronice și, probabil, a cancerelor.

Țesutul adipos se remarcă și prin heterogenicitatea și complexitatea celulară. Putem întâlni depozite adipoase alături de diferite organe, unde să funcționeze protector, ca depozit de energie aflată în exces sau pot promova disfuncții sistemice secretând lipide în exces sau adipokine proinflamatorii. Depozitele lipidice sunt tot mai des identificate în țesuturi și alături de organe, astfel ajungându-se și la înțelegerea diversității lor.

Un studiu recent a avut în obiectiv localizarea și funcționalitatea unor depozite, de la cele faciale, la cele cardiovasculare, ca și prezența adipocitelor în măduvă spinării, în interiorul și între segmentele musculare și la nivelul articulațiilor [23]. Este o perioadă de studiu intens care caută mai ales asemenea depozite „uitate”, tipuri heterogene de adipocite și originile complexe, reglate de sex, ale adipocitelor.

Adipocitele sunt celule critice din punct de vedere a secreției de metaboliți, de proteine circulante sau hormoni. Desigur, adipocitele eliberează și lipide și material genetic ce poate avea funcții sistemice pe care încă nu le-am identificat.

Fibrele nervoase din țesutul adipos

Perspective interesante ridică studiul tipurilor de fibre nervoase din țesutul adipos și cum diferă acestea în funcție de tipul de adipocit și de locație. Un element actualmente studiat este cum acționează aceste fibre nervoase în reglarea homeostaziei metabolice. Sisteme moderne imagistice ale țesutului adipos ca și studii referitoare la comunicarea creier-țesut adipos sugerează că funcțiile nervilor sunt semnificative [24]. De asemenea, cercetarea căilor moleculare care leagă enervarea țesutului adipos de acțiunea insulinei în obezitate sau diabet va asigura, probabil, elemente interesante cu privire la patogeneza bolilor metabolice.

În fine, o arie foarte interesantă de studiu o reprezintă răspunsul adipocitelor la activitatea fizică. Cercetări recente au arătat că transplantarea de țesut adipos subcutanat de la șoarecele antrenat duce la ameliorarea toleranței la glucoză și la creșterea sensibilității la insulină la animalul receptor [25]. Se sugerează astfel că exercițiul remodelează țesutul adipos în sensul ameliorării sănătății metabolice. Recent a fost izolată o lipidă derivată din țesutul adipos care crește preluarea de acizi grași în mușchiul scheletic [26].

Până acum era cunoscută importanța țesutului adipos în economia energetică a organismului, dar nu era încă studiat impactul exercițiilor de anduranță și rezistență pe dinamica țesutului adipos, mai ales în contextul obezității sau diabetului. O cale nouă recent descoperită arată că lipidele pot fi eliberate din adipocite ca vezicule pline de lipide, de dimensiunile unor exozomi 514. Procesul pare independent de căile clasice lipolitice iar exozomii adipocitelor oferă lipidele în exces macrofagelor locale la indivizii obezi [27].

Alte căi care țin de reglarea paracrină au fost recent evidențiate. Astfel de observații au arătat că vezicule extracelulare din celulele endoteliale ale țesutului adipos pot asigura lipide și proteine adipocitelor vecine. Sistemul de comunicare prin exozomi între endoteliu și adipocite în țesutul adipos este bidirecțional și este reglat de raportul post alimentar/ingestie de alimente și în condiții de obezitate [28].

Concluzii

În concluzie, iată că ne aflăm în fața unui țesut neglijat care are însă foarte multe „secrete” de oferit. Dintr-un simplu depozit de energie, țesutul adipos a devenit organ endocrin și sediu de semnalizare celulară a inflamației, care are roluri critice în reproducere sau în metabolismul glucidelor. Pe măsură ce metodele de investigație se vor perfecționa, vom reuși să aflăm mai multe despre funcțiile biomecanice, imune și secretorii ale țesutului adipos, atât în condiții fiziologice, cât și patologice.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

Richard AJ, White U, Elks CM, et al. Adipose Tissue: Physiology to Metabolic Dysfunction. [Updated 2020 Apr 4]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. Disponibil la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555602/;
Saleh J, Al-Wardy N, Farhan H, Al-Khanbashi M, Cianflone K. Acylation stimulating protein: a female lipogenic factor? Obes. Rev. 2011;12(6):440–448;
Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505):425–432
Chlouverakis C. Insulin resistance of parabiotic obese-hyperglycemic mice (obob). Horm. Metab. Res. 1972;4(3):143–148;
Cava A, La, Matarese G. The weight of leptin in immunity. Nat. Rev. Immunol. 2004;4(5):371–379;
Carobbio S, Pellegrinelli V, Vidal-Puig A. Adipose tissue function and expandability as determinants of lipotoxicity and the metabolic syndrome. In: Obesity and Lipotoxicity. Springer, Cham; 2017:161–196;
Cancers Associated with Overweight and Obesity Make up 40 percent of Cancers Diagnosed in the United States | CDC Online Newsroom | CDC. Disponibil la: https://www.cdc.gov/media/releases/2017/p1003-vs-cancer-obesity.html;
Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adult humans. Am. J. Physiol. Metab. 2007;293(2):E444–E452;
Zingaretti MC, Crosta F, Vitali A, Guerrieri M, Frontini A, Cannon B, Nedergaard J, Cinti S. The presence of UCP1 demonstrates that metabolically active adipose tissue in the neck of adult humans truly represents brown adipose tissue. FASEB J. 2009;23(9):3113–3120;
Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB, Kuo FC, Palmer EL, Tseng Y-H, Doria A, Kolodny GM, Kahn CR. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N. Engl. J. Med. 2009;360(15):1509–1517;
Au-Yong ITH, Thorn N, Ganatra R, Perkins AC, Symonds ME. Brown adipose tissue and seasonal variation in humans. Diabetes. 2009;58(11):2583–7;
Hibi M, Oishi S, Matsushita M, Yoneshiro T, Yamaguchi T, Usui C, Yasunaga K, Katsuragi Y, Kubota K, Tanaka S, Saito M. Brown adipose tissue is involved in diet-induced thermogenesis and whole-body fat utilization in healthy humans. Int. J. Obes. (Lond). 2016;40(11):1655–1661;
de Sá PM, Richard AJ, Hang H, Stephens JM. Transcriptional regulation of adipogenesis. In: Comprehensive Physiology.Vol 7. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc.; 2017:635–674;
Cinti S. The adipose organ at a glance. Dis. Model. Mech. 2012;5(5):588–594;
Wu J, Boström P, Sparks LM, Ye L, Choi JH, Giang A-H, Khandekar M, Virtanen KA, Nuutila P, Schaart G, Huang K, Tu H, van Marken Lichtenbelt WD, Hoeks J, Enerbäck S, Schrauwen P, Spiegelman BM. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell. 2012;150(2):366–376;
Loncar D, Afzelius BA, Cannon B. Epididymal white adipose tissue after cold stress in rats. I. Nonmitochondrial changes. J. Ultrastruct. Mol. Struct. Res. 1988;101(2–3):109–122;
Wang S, Pan M-H, Hung W-L, Tung Y-C, Ho C-T. From white to beige adipocytes: therapeutic potential of dietary molecules against obesity and their molecular mechanisms. Food Funct. 2019;10:1263–1279;
Mika A, Macaluso F, Barone R, Di Felice V, Sledzinski T. Effect of exercise on fatty acid metabolism and adipokine secretion in adipose tissue. Front. Physiol. 2019;10(26):1–7;
Reynés B, Palou M, Rodríguez AM, Palou A. Regulation of adaptive thermogenesis and browning by prebiotics and postbiotics. Front. Physiol. 2018;9:1–15;
Kaisanlahti A, Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes. J. Physiol. Biochem. 2019;75(1):1–10;
Giordano A, Smorlesi A, Frontini A, Barbatelli G, Cinti S. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: White, brown and pink adipocytes: the extraordinary plasticity of the adipose organ. Eur. J. Endocrinol. 2014;170(5):R159–R171;
Fasshauer M, Blüher M. Adipokines in health and disease. Trends Pharmacol. Sci. 2015;36(7):461–470;
Zwick RK, Guerrero-Juarez CF, Horsley V, Plikus M V. Anatomical, physiological, and functional diversity of adipose tissue. Cell Metab. 2018;27(1):68–83;
Blaszkiewicz M, Willows JW, Johnson CP, Townsend KL, Blaszkiewicz M, Willows JW, Johnson CP, Townsend KL. The importance of peripheral nerves in adipose tissue for the regulation of energy balance. Biology (Basel). 2019;8(1):10;
Stanford KI, Middelbeek RJW, Townsend KL, Lee M-Y, Takahashi H, So K, Hitchcox KM, Markan KR, Hellbach K, Hirshman MF, Tseng Y-H, Goodyear LJ. A novel role for subcutaneous adipose tissue in exercise-induced improvements in glucose homeostasis. Diabetes. 2015;64(6):2002–2014;
Stanford KI, Lynes MD, Takahashi H, Baer LA, Arts PJ, May FJ, Lehnig AC, Middelbeek RJW, Richard JJ, So K, Chen EY, Gao F, Narain NR, Distefano G, Shettigar VK, Hirshman MF, Ziolo MT, Kiebish MA, Tseng Y-H, Coen PM, Goodyear LJ. 12,13-diHOME: an exercise-induced lipokine that increases skeletal muscle fatty acid uptake. Cell Metab. 2018;27(5):1111–1120;
Flaherty SE, Grijalva A, Xu X, Ables E, Nomani A, Ferrante AW. A lipase-independent pathway of lipid release and immune modulation by adipocytes. Science. 2019;363(6430):989–993;
Crewe C, Joffin N, Rutkowski JM, Kim M, Zhang F, Towler DA, Gordillo R, Scherer PE. An endothelial-to-adipocyte extracellular vesicle axis governed by metabolic state. Cell. 2018;175(3):695–708.