Tirotoxicoza: etiologie și tratament

Boala Graves (BG) şi guşa toxică nodulară (GN) reprezintă majoritatea cazurilor de tirotoxicoză asociate cu hipertiroidism. Hipertiroidismul este confirmat prin măsurarea unei concentraţii scăzute a hormonului tirotropină serică (TSH) asociat cu valoarea crescută a hormonilor tiroidieni liberi. Cele trei opţiuni terapeutice sunt medicamentele antitiroidiene, iodul radioactiv şi chirurgia. Tionamidele obţin o remisiune pe termen lung în 35% din cazuri. Multe centre administrează doze fixe de iod-131; doze mai mari au ca rezultat rate îmbunătăţite de vindecare cu preţul hipotiroidismului. Intervenţia chirurgicală este de obicei considerată pentru pacienţii care au o guşă mare, simptome de compresie sau oftalmopatie semnificativă.

Introducere

Tirotoxicoza descrie tulburările excesului de hormoni tiroidieni cu sau fără sinteza crescută a hormonilor tiroidieni (hipertiroidism). Prevalenţa disfuncţiei tiroidiene diagnosticate în antecedente şi nediagnosticate a fost evaluată în 9 studii, cu un rezultat mediu de 0,75% (0,73% – 0,77%) pentru hipertiroidism [1]. Rata de incidenţă a disfuncţiei tiroidiene a fost evaluată în 7 studii cu un rezultat mediu de 51 (49,23–52,88) la 100 000 pe an pentru hipertiroidism [1]. Incidenţa este cea mai mare la caucazieni şi în zonele cu deficit de iod şi creşte o dată cu vârsta [2].

Etiologii

Boala Graves (BG) şi guşa toxică nodulară (GN) reprezintă majoritatea cazurilor de tirotoxicoză asociate cu hipertiroidism. BG reprezintă aproximativ 80% din cazuri în zonele cu deficit de iod, în timp ce GN reprezintă 50% din cazurile din zonele cu deficit de iod [3]. (Tabelul 1).

Tirotoxicoza – prezentare

Gravitatea simptomelor demonstrează o corelaţie moderată cu severitatea valorilor biochimice [4] şi caracteristicile cardiovasculare predomină adesea (Tabelul 2). Vârsta înaintată, sexul masculin şi bolile cardiovasculare asociate sunt factori de risc pentru fibrilaţia atrială (FiA) [5],  un predictor independent al mortalităţii. Pacienţii mai în vârstă se prezintă mai frecvent cu pierdere în greutate şi decompensare cardiovasculară [6].

Testarea biochimicǎ şi imagistică

Hipertiroidismul frust este confirmat prin măsurarea concentraţiei serice a hormonului tireotrop (TSH), care este de obicei nedetectabilă (< 0,01 mU/L) din cauza feedbackului negativ al hormonilor tiroidieni la nivelul adenohipofizei. Un TSH seric normal exclude aproape întotdeauna tirotoxicoza, cu excepţia cazurilor rare de adenoame hipofizare care secretă TSH sau sindroame de rezistenţă la hormonii tiroidieni. Concentraţiile de tiroxină liberă (T4) sunt de obicei crescute în hipertiroidismul frust. Dacă TSH este supresat şi T4 liber este normal, trebuie măsurate concentraţiile triiodotironină liberă (T3) serică pentru a evalua posibilitatea T3 toxicoza, care poate reprezenta cea mai precoce etapă de hipertiroidie.

Relația dintre diabetul zaharat de tip 2 și afecțiunile tiroidiene asociate

Diagnosticul de BG poate fi clar din caracteristicile clinice, mai ales dacă manifestările extratiroidiene sunt evidente. BG poate fi confirmată prin dozarea anticorpilor receptorilor TSH [7]. Cu toate acestea, anticorpii receptorilor TSH pot scădea şi nu pot fi detectabili dacă sunt măsuraţi după ce s-a iniţiat terapia cu medicamente antitiroidiene.

Când cauza tirotoxicozei este neclară, scintigrafia tiroidiană (folosind izotopul tehneţiu-99m) va distinge captarea focală cu unul sau mai mulţi noduli „calzi” în GN, cu excepţia cazului în care există o expunere recentă la iod (de exemplu substanţă de radiocontrast). BG se caracterizează prin captare crescută difuză în ambii lobi tiroidieni. Captarea este foarte scăzută sau absentă în tiroidită, ingestia factică de hormoni tiroidieni sau tirotoxicoză indusă de iod.

Tratamentul tirotoxicozei

Medicaţia beta-blocantă este utilă pentru controlul simptomelor, în special la pacienţii mai în vârstă şi la cei cu boli cardiovasculare. Propranololul este adesea prescris, dar agenţi cu acţiune mai lungă, de exemplu Atenolol, pot duce la o îmbunătăţire a complianţei pacientului. Blocanţii canalelor de calciu administrate oral, de exemplu Verapamil şi Diltiazem, pot fi, de asemenea, utilizaţi pentru a reduce alura ventriculară la pacienţii care nu pot tolera beta-blocante.

Principalele opţiuni terapeutice sunt medicamentele antitiroidiene (Tionamide), iodul radioactiv şi chirurgia. Tratamentul trebuie să ia în considerare dimensiunea glandei tiroide, planificarea sarcinilor viitoare, prezenţa comorbidităţilor semnificative şi preferinţa pacientului. Un studiu randomizat a demonstrat o calitate a vieţii similară pentru toate abordările, deşi iodul radioactiv a fost cel mai cost-eficient [8].

Medicamentele antitiroidiene

Carbimazolul şi Propiltiouracilul (PTU) sunt agenţii farmacologici la alegere pentru BG. Metimazolul este metabolitul activ al Carbimazolului. Modul lor de acţiune inhibă organificarea iodului şi cuplarea iodotironinelor, blocând sinteza hormonilor tiroidieni. PTU inhibă, de asemenea, monodeiodinarea periferică de la T4 la T3. Timpul de înjumătăţire a Metimazolului este de 6-8 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică a PTU este de 1-2 ore. Carbimazolul se administrează o dată pe zi, în timp ce PTU se administrează de două până la trei ori pe zi. S-a raportat că respectarea schemei de tratament cu doze mai frecvente a PTU este mai mică decât în ​​cazul complianţei la tratamentul cu Metimazol prin administrarea unică zilnic. Aceşti factori împreună cu profilul efectelor secundare al PTU au condus la situaţia în care Carbimazolul este medicamentul antitiroidian preferat pentru majoritatea pacienţilor.

Schema de titrare a monoterapiei

Carbimazolul este dozat iniţial la 10–40 mg pe zi. FT4 se măsoară la fiecare 4-6 săptămâni, titrând până se obţine o doză de întreţinere de 5-10 mg. După aceea, intervalul de testare poate fi prelungit la câteva luni. Tratamentul continuă timp de 12-18 luni [9]. Dozele iniţiale echivalente de PTU sunt 100–300 mg zilnic, cu o doză de întreţinere de 50–100 mg pe zi.

Regimul blocare-substituţie (block and replace)

Aceasta este o alternativă la monoterapia cu titrare. După ce Carbimazolul în monoterapie (doză de 30–40 mg pe zi) a restaurat eutiroidismul, se începe substituţia tiroxinei (100–125 microg zilnic). Acest lucru poate evita hipotiroidismul iatrogen şi poate reduce frecvenţa testelor biochimice. Durata tratamentului poate fi de 6 luni, dar poate fi continuată mai mult timp, mai ales în contextul unei oftalmopatii semnificative. Unii clinicieni utilizează, de asemenea, această abordare atunci când funcţia tiroidiană a demonstrat o fluctuaţie marcată în timpul tratamentului. Oricare protocol obţine o remisiune pe termen lung în aproximativ 35% din cazuri.

Efecte secundare

Agranulocitoza

Agranulocitoza (numărul de granulocite < 5.000/mm³) este cel mai grav efect secundar, care apare în aproximativ 1-3/1.000. Este idiosincrazic, dar este cel mai frecvent observat la începutul tratamentului şi cu administrarea de doze mai mari (> 40 mg Carbimazol). PTU la orice doză pare mai probabil să provoace agranulocitoză în comparaţie cu doze mici de Carbimazol [10]. Toţi pacienţii cărora li s-a prescris tionamide ar trebui să fie sfătuiţi şi să li se ofere informaţii scrise pentru a opri terapia cu tionamide şi să efectueze o hemoleucogramă în urgenţă dacă prezintă febră sau dureri în gât. Nu este recomandată monitorizarea de rutină a numărului de leucocite.

Hepatotoxicitate

Hepatotoxicitatea Carbimazolului poate fi colestatică sau hepatocelulară. PTU poate provoca necroză hepatică fulminantă care poate fi fatală, necesitând transplantul hepatic în unele cazuri [11].

Medicația hipertiroidismului

Terapia cu iod radioactiv

Iodul-131 poate fi utilizat ca terapie de primă linie pentru tirotoxicoza cauzată de BG. Este tratamentul la alegere pentru boala GN şi în multe cazuri de BG recidivată. Este contraindicat în sarcină (deoarece poate abla tiroida fetală) şi în alăptare (din cauza concentrării în laptele matern). La cei cu oftalmopatie stabilă ce li s-a prescris terapia cu radioiod, un tratament cu glucocorticoizi este adesea administrat pentru a reduce probabilitatea agravării clinice.

 Administrarea de iod radioactiv

Nu s-a dovedit posibilă titrarea dozelor de radioiod cu exactitate (prin estimarea dimensiunii tiroidiene sau măsurarea absorbţiei izotopilor) pentru a garanta vindecarea evitând hipotiroidismul. Multe centre administrează doze fixe de iod-131 (370–740 MBq). Alţii optează pentru doze mai mari, ceea ce duce la un control mai mare al tirotoxicozei cu preţul hipotiroidismului. O creştere pe termen lung a deceselor cardiovasculare şi cerebrovasculare a fost raportată după terapia cu radioiod care nu duce la hipotiroidism [12].

Tionamidele trebuie întrerupte timp de cel puţin 4 zile înainte şi după administrarea radioiodului [13]. Pacienţii cu tirotoxicoză uşoară pot să nu necesite pretratamentul cu Carbimazol; în timp ce la alţii poate fi restabilită eutiroidia pentru a reduce riscul mic de criză tirotoxică asociată cu tiroidita indusă de iradiere. Efectele secundare neobişnuite includ creşterea în volum a tiroidei şi durerile de gât. Funcţia tiroidiană trebuie reevaluată la 4-6 săptămâni după terapia cu iod-131 şi apoi la intervale similare timp de 6 luni sau până când pacientul devine hipotiroidian şi este stabil pe substituţie tiroidiană. Studiile nu au arătat nicio creştere a riscului de cancer după terapia cu radioiod pentru tirotoxicoză [14]. O posibilă creştere, dar nesemnificativă, a riscului de cancer tiroidian este probabil să reflecte bolile tiroidiene care stau la bază decât efectul iodului-131. Se pare că pacienţii cu GN au o incidenţă mai mare a malignităţilor tiroidei şi extratiroidiene după terapia cu iod-131 în comparaţie cu pacienţii cu BG, dar acest lucru poate fi urmarea influenţei confuze a fumatului şi vârstei.

Radioiodul poate fi administrat numai de către cei avizaţi şi în cadrul unor departamente de medicină nucleară. Pacienţii sunt avertizaţi despre restricţii privind contactul fizic strâns cu alţi subiecţi timp de până la patru săptămâni, mai ales dacă se utilizează doze mai mari. Necesitatea asistenţei cu îngrijire fizică sau pentru comorbidităţi, cum ar fi insuficienţa cognitivă sau incontinenţa, face ca tionamidele pe termen lung (5-10 mg pe zi) să fie mai potrivite pentru unii pacienţi mai în vârstă, fragili.

Intervenţia chirurgicală

Intervenţia chirurgicală este de obicei luată în considerare pentru pacienţii care au guşă voluminoasă, simptome de compresie sau oftalmopatie semnificativă sau care necesită o vindecare rapidă înainte de sarcină. Pacienţii trebuie să fie eutiroidieni prechirurgie pentru a reduce riscul de criză tireotoxică. Soluţia Lugol poate fi administrată cu 10 zile înainte de intervenţia chirurgicală pentru BG, unde intervenţia de elecţie este o tiroidectomie totală.

Complicaţii, cum ar fi leziunile nervului recurent laringian, hipoparatiroidismul şi sângerarea care necesită reintervenţie sunt mai puţin frecvente (< 1%) atunci când operaţia este efectuată de un chirurg cu experienţă tiroidiană [15].

Tirotoxicoza în sarcină şi post-partum

Femeile însărcinate cu tirotoxicoză confirmată trebuie tratate cu o tionamidă folosind cea mai mică doză eficientă care menţine T4 liber seric în limita normală. PTU a fost preferat deoarece traversează mai puţin placenta şi laptele matern. Carbimazolul este rar asociat cu teratogenitate [16]. O rată crescută de defecte la naştere a fost, de asemenea, raportată după expunerea la PTU în sarcina precoce [17]. Cu toate acestea, tind să fie mai puţin severe. Preocupările față de hepatotoxicitatea legată de PTU au dus la recomandări ca PTU să fie utilizat pentru pacienţii din primul trimestru de sarcină. BG recidivează de obicei post-partum, necesitând o creştere a dozei de tionamidă.

Tiroidectomia este evitată în primul şi al treilea trimestru de sarcină din cauza efectelor teratogene asociate cu agenţi anestezici şi a riscului crescut de pierdere fetală (primul trimestru) şi de naştere prematură (al treilea trimestru). Tiroidectomia poate fi efectuată în al doilea trimestru. Testele anormale ale funcţiei tiroidiene în perioada post-partum pot reflecta fie BG, fie tiroidită post-partum. Aceasta din urmă apare de obicei în primele 6-12 luni de la naştere, mai frecvent la pacienţii cu autoanticorpi tiroidieni pozitivi. Se instalează spontan şi necesită terapie simptomatică numai cu beta blocare. O fază de hipotiroidism apare frecvent, care poate fi permanentă în aproximativ 25% din cazuri, în special la femeile care au prezentat niveluri mai mari de TSH şi titruri mai mari de anticorpi antitireoperoxidază. Rata de recurenţă a tiroiditei post-partum este de asemenea mare, 70% dintre femeile cu un episod anterior de tiroidită post-partum dezvoltând o reapariţie în sarcina ulterioară.

Hipertiroidism subclinic

Această noţiune este definită ca un profil hormonal de TSH seric scăzut, însoţit de concentraţii normale de hormoni tiroidieni serici. Apare până la 5% dintre subiecţii cu vârsta peste 60 de ani şi este un factor de risc pentru dezvoltarea FiA. Progresia spre hipertiroidism frust apare mai probabil dacă TSH < 0,01 mU/L, în loc să fie scăzut, dar detectabil (0,01-0,4 mU/L) [18].

Criza tireotoxică

Tirotoxicoza severă cu tahicardie şi hiperpirexie este o urgenţă medicală. Apare de obicei la pacienţii mai în vârstă, la care rata mortalităţii este de 8–25%. Factorii precipitanţi includ încetarea administrării de tionamide şi afecţiuni acute la un pacient cu tirotoxicoză nerecunoscută sau netratată. Tratamentul este de suport cu lichide intravenoase, corticosteroizi şi beta blocante. PTU se recomandă 100 mg 6 ore pe cale orală sau tub nazogastric cu iod Lugol 0,1–0,3 ml de trei ori pe zi pentru a bloca eliberarea hormonilor tiroidieni.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Ane Garmendia Madariaga, Silvia Santos Palacios, Francisco Guillén-Grima, Juan C. Galofré. The Incidence and Prevalence of Thyroid Dysfunction in Europe: A Meta-Analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 99, Issue 3, 1 March 2014, Pages 923–931;
2. Flynn RW , Macdonald TM , Morris AD et al . The thyroid epidemiology, audit, and research study: thyroid dysfunction in the general population . J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89 : 3879 – 84;
3. Laurberg P , Bulow PI , Knudsen N et al . Environmental iodine intake affects the type of nonmalignant thyroid disease . Thyroid 2001 ; 11 : 457 – 69;
4. Iglesias P , Devora O , Garcia J et al . Severe hyperthyroidism: aetiology, clinical features and treatment outcome . Clin Endocrinol (Oxf) 2010 ; 72 : 551 – 7;
5. Frost L , Vestergaard P . Alcohol and risk of atrial fibrillation or flutter: a cohort study . Arch Intern Med , 2004 ; 164 : 1993 – 8;
6. Boelaert K , Torlinska B , Holder RL , Franklyn JA . Older subjects with hyperthyroidism present with a paucity of symptoms and signs: a large crosssectional study . J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95 : 2715 – 26;
7. Schott M , Hermsen D , Broecker-Preuss M et al . Clinical value of the first automated TSH receptor autoantibody assay for the diagnosis of Graves’ disease; an international multicentre trial . Clin Endo (Oxf) 2009 ; 71 : 566 – 73;
8. Patel NN , Abraham P , Buscombe J , Vanderpump MP . The cost effectiveness of treatment modalities for thyrotoxicosis in a UK centre. Thyroid 2006 ; 16 : 593 – 8;
9. Abraham P , Avenall A , Park CM , Watson WA , Bevan J . A systematic review of drug therapy for Graves’ hyperthyroidism . Eur J Endocrinol 2005 ; 153 : 489 – 98;
10. Andersen SL , Olsen J , Laurberg P . Antithyroid drug side effects in the population and in pregnancy . J Clin Endocrinol Metab 2016 ; 101 : 1606 – 14;
11. Ruiz JK , Rossi GV , Vallejos HA et al . Fulminant hepatic failure associated with propylthiouracil. Ann Pharmacother 2003 ; 37 : 224 – 8;
12. Boelaert K , Maisonneuve P , Torlinska B , Franklyn JA . Comparison of mortality in hyperthyroidism during periods of treatment with thionamides and after radioiodine . J Clin Endocrinol Metab 2013 , 98 : 1869 – 82;
13. Burch HB , Solomon BL , Cooper DS et al . The effect of antithyroid drug pretreatment on acute changes in thyroid hormone levels after (131)I ablation for Graves’ disease . J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 3016 – 21;
14. Hieu TT , Russell AW , Cuneo R et al . Cancer risk after medical exposure to radioactive iodine in benign thyroid diseases: a metaanalysis . Endocr Relat Cancer 2012 ; 19 : 645 – 55;
15. Sosa JA , Bowman HM , Tielsch JM et al . The importance of surgeon experience for clinical and economic outcomes from thyroidectomy . Ann Surg 1998 ; 228 : 320 – 30;
16. Milham S , Elledge W . Maternal methimazole and congenital defects in children . Teratology 1972 ; 5 : 125 – 6;
17. Andersen SL , Olsen J , Wu CS , Laurberg P . Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study . J Clin Endocrinol Metab 2013 ; 98 : 4373 – 81;
18. Rosario PW. Natural history of subclinical hyperthyroidism in elderly patients with TSH between 0.1 and 0.4 mIU/l: a prospective study . Clin Endocrinol (Oxf) 2010 ; 72 : 685 – 8.

Dr. Elena-Iuliana Pascu

medic specialist endocrinologie
Sanamed Hospital Bucureşti