Tirozinemia – clasificare, simptome, tratament

Dr. Oana Pop, Medic specialist diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, Oradea

Tirozinemia este o afecțiune rară și ereditară care afectează metabolismul aminoacizilor, conducând la acumularea excesivă a tirozinei în organism. Există trei tipuri principale: tipul 1, tipul 2 și tipul 3, fiecare cu simptome specifice. Diagnosticul precoce și tratamentul adecvat sunt esențiale pentru a gestiona afecțiunea și a preveni complicațiile. Terapia cu nitisinonă, o dietă specială și monitorizarea medicală regulată sunt parte a managementului. O echipă multidisciplinară poate ajuta la îngrijirea eficientă a pacienților și la menținerea unei stări de sănătate cât mai bune posibil.

Introducere [1-5]

Tirozinemia este o afecțiune metabolică rară, caracterizată prin acumularea excesivă a aminoacidului tirozină în sânge. Există mai multe tipuri de tirozinemie, printre care tirozinemia de tip 1, 2 și 3, fiecare având cauze și manifestări specifice. Aceste condiții sunt cauzate de deficiențe genetice ale enzimelor implicate în metabolismul tirozinei. Tirozina este un aminoacid esențial implicat în mai multe procese metabolice și este obținută fie din alimente, fie prin sinteză endogenă. În mod normal, tirozina este descompusă în substanțe mai ușor de eliminat din organism. În caz de tirozinemie, deficiența enzimatică împiedică acest proces, conducând la acumularea de tirozină și de substanțe asociate în sânge și țesuturi.

Tirozinemia de tip 1 (T1) este cauzată de deficiența enzimei fumaril acetoacetat hidrolază (FAH), care este implicată în descompunerea tirozinei în substanțe mai ușor de eliminat din organism. Acumularea tirozinei și a substanțelor sale intermediare poate duce la deteriorarea ficatului, probleme de creștere și dezvoltare, insuficiență renală și alte complicații severe.

Tirozinemia de tip 2 (T2) este cauzată de deficiența enzimei tirozin aminotransferază (TAT), care este implicată în transformarea tirozinei în alt aminoacid, numit 4-hidroxifenil piruvat. În T2, acumularea tirozinei și a substanțelor sale intermediare poate afecta ochii, provocând leziuni oculare caracteristice și alte probleme de sănătate.

Tirozinemia de tip 3 (T3) este o afecțiune metabolică rară, cauzată de deficiența unei enzime implicate în metabolismul tirozinei. Există două subtipuri principale: tirozinemia de tip 3A și tirozinemia de tip 3B.

Tirozinemia de tip 3A este determinată de deficiența enzimei 4-hidroxifenil piruvat dioxigenază (HPD), în timp ce tirozinemia de tip 3B este cauzată de deficiența enzimei 4-hidroxifenil piruvat dioxigenază (HPPD). Aceste deficiențe enzimatice pot duce la acumularea tirozinei și a altor substanțe în organism, având potențialul de a afecta funcția hepatică și sistemul nervos central. Simptomele tirozinemiei de tip 3 pot include probleme hepatice, tulburări neurologice și creștere lentă. Tratamentul implică adesea o dietă specială și monitorizarea atentă a funcției hepatice și a altor complicații.

Simptomele tirozinemiei pot varia în funcție de tipul și severitatea afecțiunii, dar pot include:

icter (îngălbenirea pielii și a albului ochilor);
probleme de hrănire și alimentație deficitară;
încetinirea creșterii și a dezvoltării;
probleme oculare, cum ar fi fotofobie și ulcere corneene (în cazul TII);
tulburări neurologice, cum ar fi convulsii și dificultăți de coordonare motorie.

Clasificare [6-11]

Tirozinemia de tip 1 (HT1)

Tirozinemia de tip 1 (HT1) este o boală metabolică rară, moștenită recesiv, caracterizată prin acumularea excesivă de tirozină în organism. Este cauzată de deficiența enzimei fumaril acetoacetat hidrolază (FAH) și este asociată cu acumularea substanțelor toxice în sânge. Simptomele pot apărea la sugari și includ: vărsături, letargie, icter, creștere lentă, sângerare, sensibilitate la lumină. Fără tratament, HT1 poate provoca leziuni hepatice severe, insuficiență hepatică și afectare neurologică. Diagnosticul se bazează pe teste de laborator, pentru a detecta nivelurile ridicate de tirozină și markeri biochimici specifici. Testarea genetică poate confirma deficiența enzimatică FAH. Tratamentul principal este reprezentat de dietă strictă, cu restricție de proteine și suplimentare cu formule speciale de aminoacizi. Pacienții necesită monitorizare medicală constantă și suplimente de acid ascorbic și succinat. Uneori, transplantul hepatic poate fi necesar în cazurile avansate. Tratamentul precoce și gestionarea adecvată a dietei pot îmbunătăți semnificativ prognosticul pacienților. Cercetările se concentrează pe dezvoltarea unor terapii noi, cum ar fi terapia genică și tehnologiile de editare a genelor.

Tirozinemia de tip 2 (HT2)

Tirozinemia de tip 2 (HT2) este o boală metabolică rară, moștenită recesiv, care afectează metabolismul aminoacidului tirozină. Este determinată de deficiența enzimei tirozină aminotransferază (TAT) și poate provoca acumularea de tirozină și fenilalanină. Simptomele pot varia de la forme ușoare la severe și pot include: creștere lentă, icter, sângerări frecvente, hipotonie musculară, diaree, vărsături, hepatomegalie și afectare renală. În unele cazuri, HT2 poate duce la insuficiență hepatică sau renală acută. Diagnosticul se bazează pe măsurarea nivelurilor de tirozină și markeri specifici în sânge și urină. Testarea genetică poate confirma deficiența enzimatică TAT. Biopsia hepatică poate fi necesară pentru a evalua gradul de afectare a ficatului. Tratamentul principal implică restricționarea strictă a proteinelor din dietă și suplimente cu formule speciale de aminoacizi. Pacienții necesită monitorizare medicală regulată și suplimentare cu vitamine și minerale esențiale. În cazuri severe, transplantul hepatic poate fi o opțiune. Managementul precoce și corect al dietei poate îmbunătăți semnificativ prognosticul pacienților. Cercetările actuale sunt axate pe dezvoltarea unor noi terapii, precum terapia genică, și modalități de îmbunătățire a diagnosticului și tratamentului.

Tirozinemia de tip 3 (HT3)

Tirozinemia de tip 3 (HT3) este o boală metabolică rară, moștenită recesiv, care afectează metabolismul aminoacidului tirozină. Este cauzată de deficiența enzimei 4-hidroxifenil piruvat dioxigenază (HPD), implicată în conversia acidului 4-hidroxifenil piruvat în acid homogentizic. Simptomele pot varia, putând include: creștere lentă, icter, episoade de vomă și diaree, sângerări frecvente, febră inexplicabilă, afectare hepatică și renală, convulsii și manifestări neuropsihiatrice. HT3 poate fi mai puțin severă decât alte forme de tirozinemie, cu debut adesea mai târziu în copilărie sau în adolescență. Diagnosticul se bazează pe măsurarea nivelurilor de tirozină și markeri specifici în sânge și urină. Testarea genetică poate confirma deficiența enzimatică HPD. Biopsia hepatică poate fi necesară pentru a evalua gradul de afectare a ficatului. Tratamentul implică restricționarea proteinelor în dietă și monitorizarea atentă a nivelurilor de tirozină. Suplimentarea cu vitamine și minerale esențiale este adesea necesară. În cazuri severe, transplantul hepatic poate fi luat în considerare.

Simptomele tirozinemiei [12-17]

Simptomele generale pot fi:

creștere lentă în greutate și înălțime la copii – dezechilibrele metabolice asociate cu tirozinemia pot afecta dezvoltarea fizică a copilului;
icter – presupune colorația gălbuie a pielii și a albului ochilor, cauzată de acumularea de bilirubină în sânge;
episoade de vărsături și diaree – tulburările metabolice pot provoca probleme gastrointestinale, inclusiv episoade de vărsături și diaree;
sângerări frecvente sau inexplicabile – tirozinemia poate afecta capacitatea organismului de a forma și coagula sângele, conducând la sângerări neobișnuite;
febră inexplicabilă – copiii cu tirozinemie pot prezenta febră fără o cauză evidentă;
afectare hepatică și renală – tirozinemia poate duce la leziuni hepatice și renale, manifestate prin anomalii ale funcției hepatice și renale;
convulsii – unele forme de tirozinemie pot fi asociate cu convulsii, ca urmare a efectelor metabolice ale aminoacizilor;
manifestări neuropsihiatrice – acestea pot include modificări ale comportamentului, dificultăți de concentrare și învățare, precum și alte deficiențe cognitive.

Simptomele tirozinemiei de tip 1 [12-17]

Icterul: este un simptom comun în tirozinemia de tip 1 și se caracterizează prin îngălbenirea pielii și a albului ochilor.
Tulburările de alimentație: copiii cu tirozinemie de tip 1 pot prezenta aversiune față de alimente, greutate scăzută la naștere și dificultăți în alimentație.
Creșterea încetinită: copiii afectați pot experimenta o creștere și o dezvoltare fizică mai lentă.
Problemele hepatice: tirozinemia de tip 1 poate duce la apariția unor probleme hepatice, incluzând hepatomegalie (mărirea ficatului) și disfuncție hepatică.
Problemele renale: în unele cazuri, tirozinemia de tip 1 poate afecta și rinichii, ducând la insuficiență renală sau pietre la rinichi.
Tulburările neuropsihice: pot include letargie, iritabilitate, hipotonie musculară și convulsii.
Sângerările: tirozinemia poate influența coagularea sângelui, ceea ce poate duce la sângerări frecvente sau neobișnuite.
Problemele metabolice: nivelurile crescute de tirozină și ale metaboliților acesteia pot provoca tulburări metabolice, putând afecta funcționarea normală a organismului.

Simptomele tirozinemiei de tip 2 [11-17]

Retardul mintal: unul dintre simptomele caracteristice ale tirozinemiei de tip 2 este retardul mintal, care poate fi moderat până la sever.
Hipotonia musculară: adică slăbiciunea musculară, poate fi prezentă la copiii cu tirozinemie de tip 2.
Crizele epileptice: pot apărea în cazul tirozinemiei de tip 2, fiind un simptom comun și uneori sever.
Problemele hepatice: tirozinemia de tip 2 poate duce la apariția problemelor hepatice, cum ar fi hepatomegalia (mărirea ficatului) și disfuncția hepatică.
Manifestările oculare: unele cazuri de tirozinemie de tip 2 pot prezenta manifestări oculare, cum ar fi corioretinita pigmentară.
Tulburările metabolice: nivelurile crescute de tirozină și ale metaboliților acesteia pot provoca tulburări metabolice, putând afecta funcționarea normală a organismului.

Diagnosticul tirozinemiei [18-22]

Screeningul nou-născuților

Screeningul nou-născuților este esențial pentru diagnosticarea precoce a tirozinemiei, iar acesta se realizează de obicei prin testarea nivelului de tirozină din sânge. Testarea se efectuează de obicei la 24 – 48 de ore după naștere.

Analizele de laborator

Se efectuează analize de laborator pentru a măsura concentrațiile de tirozină și fenilalanină din sânge, urină și lichidul cefalorahidian. Valorile ridicate ale acestor substanțe pot indica prezența tirozinemiei.

Testele genetice

Testele genetice sunt utilizate pentru a identifica mutațiile genetice specifice, asociate cu tirozinemia. Identificarea acestor mutații poate fi utilă pentru confirmarea diagnosticului și planificarea tratamentului.

Evaluarea imagistică

Imagistica hepatică poate fi efectuată pentru a evalua dimensiunea și aspectul ficatului. În tirozinemia de tip 1, ficatul poate fi mărit, prezentând modificări caracteristice la nivelul structurii sale.

Biopsia hepatică

În unele cazuri, se poate efectua o biopsie hepatică pentru a evalua gradul de afectare a ficatului și pentru a ghida managementul și tratamentul.

Tratamentul tirozinemiei [18-22]

Nitisinonă (NTBC)

Nitisinona este tratamentul principal pentru tirozinemie și este un inhibitor al 4-hidroxifenil piruvatului dioxidazei, enzima care este deficitară în tirozinemie. Acest medicament ajută la scăderea nivelurilor de tirozină și substanțe toxice asociate în sânge.

Dietă

Pacienții cu tirozinemie trebuie să urmeze o dietă strictă, cu conținut redus de proteine, tirozină și fenilalanină. Aceasta ajută la scăderea acumulării de substanțe toxice în organism.

Suplimente nutriționale

Suplimentele nutritive, cum ar fi aminoacizii esențiali și vitaminele și mineralele, pot fi administrate pentru a preveni deficiențele nutriționale și pentru a asigura o creștere și dezvoltare adecvată.

Monitorizare medicală

Pacienții cu tirozinemie necesită monitorizare medicală regulată pentru a se evalua eficacitatea tratamentului, pentru a se detecta eventuale complicații și a se ajusta managementul în funcție de nevoile individuale ale pacientului.

Concluzii

În concluzie, tirozinemia este o boală rară și ereditară care afectează metabolismul aminoacizilor, conducând la acumularea excesivă a tirozinei în organism. Există trei tipuri principale de tirozinemie: tipul 1, tipul 2 și tipul 3, fiecare având caracteristici și simptome specifice. Diagnosticul precoce și gestionarea adecvată sunt esențiale pentru a preveni complicațiile și a îmbunătăți calitatea vieții pacienților. Tratamentul implică terapie cu nitisinonă, dietă specială și monitorizare medicală regulată. Cu toate că tirozinemia poate avea un impact semnificativ asupra vieții pacienților, o gestionare adecvată poate ajuta la menținerea unei stări de sănătate cât mai bune posibil. Este important ca pacienții cu tirozinemie să fie îngrijiți de o echipă multidisciplinară, pentru a se asigura un management eficient și integrat al afecțiunii lor.

Referințe bibliografice:

Moleculary Cell Genetics. (2002). Disorders of Amino Acid Metabolism. Tirozinemia. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1355/;
National Organization for Rare Disorders (NORD). (2021). Tyrosinemia. Retrieved from https://rarediseases.org/rare-diseases/tyrosinemia/;
McKusick VA. Tirozinemia. În: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. 2022. Disponibil la: https://www.omim.org/;
van Spronsen FJ, Thomasse Y, Smit GP, Leonard JV, Clayton PT, Fidler V, Berger R, Heymans HS. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. Hepatology. 1994 Nov; 20(5):1187–91. doi: 10.1002/hep.1840200510. PMID: 7527075;
de Laet C, Dionisi-Vici C, Leonard JV, McKiernan P, Mitchell G, Monti L, de Baulny HO, Pintos-Morell G, Spiekerkoetter U, van Calcar SC, Visser G, Wanders RJ, Zeman J, Saudubray JM. Recommendations for the management of tyrosinaemia type 1. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8:8. Published 2013 Jan 22. doi: 10.1186/1750-1172-8-8;
van Ginkel WG, Jahja R, Huijbregts SCJ, et al. Long-term outcomes and practical considerations in the pharmacological management of Tyrosinemia type 1. Expert Opin Pharmacother;
Morsy AG, & Abdelraof HG (2017). Hepatorenal Acute Toxicity in Tirozinemia Type 3: A Case Report and Review of the Literature. Hepatitis Monthly, 17(2), e44942;
Zschocke J, & Hoffmann GF (2011). Tirozinemie. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, … & Stephens K (Eds.). GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle;
Chinsky JM (2020). Tirozinemie de tip 1: Tratament și perspective. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, … & Stephens K (Eds.). GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle;
De Laet C, Dionisi-Vici C, Leonard JV, McKiernan P, Mitchell G, Monti L, … & Zeman J (2013). Recomandări dietetice pentru tirozinemie de tip 2: un raport al grupului de lucru al Societății Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Tulburărilor Metabolice (ESMRMB). Jurnalul de Tulburări Metabolice, 36(1), 11–16;
Zschocke J, & Hoffmann GF (2011). Tirozinemie. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, … & Stephens K (Eds.). GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle;
Schwab MA, & Hoffmann GF (2003). Diagnosticul molecular al tirozinemiei de tip 2. Journal of Inherited Metabolic Disease, 26(2–3), 251–261;
Santra S, & Zschocke J (2008). Tirozinemia de tip 3: tirozinemia hipertransaminemică. Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(1), 7;
Grompe M (2001). Tirozinemie de tip 3: HPD. GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle;
Schlune A, & Spiekerkoetter U (2009). Clinică, biochimie și tratament al tirozinemiei. Journal of Inherited Metabolic Disease, 32(6), 745–753;
Van Spronsen FJ, & Bijleveld CMA (2017). Diagnosis and management of tyrosinemia type 1: a European Society for Phenylketonuria and Allied Disorders (ESPKU) perspective. Molecular Genetics and Metabolism Reports, 12, 92–98. doi: 10.1016/j.ymgmr.2017.08.005;
Larochelle J, Alvarez F, & Bussières JF (2011). Etiology, pathogenesis and preventive treatment of hepatocellular carcinoma in tyrosinemia type 1. Biochimie, 93(4), 611–617. doi: 10.1016/j.biochi.2010.11.005;
van Ginkel WG, Jahja R, Huijbregts SC, Daly A, MacDonald A, De Laet C, Cassiman D, van Spronsen FJ. Neurocognitive outcome in tyrosinemia type 1 patients compared to healthy controls. Orphanet J Rare Dis. 2016 Mar 22; 11:35. doi: 10.1186/s13023-016-0429-0. PMID: 27003039; PMCID: PMC4800152;
Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C, van Karnebeek CDM, Grompe M, Mitchell G, Waisbren S, Gucsavas-Calikoglu M, Wasserstein MP, Coakley K, Scott CR, Mhanni AA, Nagy PL, Shyr C, Gonzales J, Maldonado MR, Farrell M, Dorrani N, Degagne E, Reimschisel T, Urv T, Wangler MF, Faivre L, Jain M, Bilodeau S. Diagnosis and treatment of tyrosinemia type 1: a US and Canadian consensus group review and recommendations. Genet Med. 2017 Dec; 19(12). doi: 10.1038/gim.2017.157. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28914248; PMCID: PMC5751054;
Couce ML, Dalmau J, del Toro M, Pintos-Morell G, Aldamiz-Echevarría L, Spanish Working Group On Tyrosinemia Type III. Tyrosinemia Type III: Follow-Up and Outcome of Hepatorenal Patients Treated with Nitisinone (NTBC). JIMD Rep. 2017; 31:29–34. doi: 10.1007/8904_2016_13. Epub 2016 Mar 1. PMID: 26931660; PMCID: PMC5378048;
Büyükgebiz B. Tyrosinemia type 1 and its treatment. Ann Saudi Med. 2006; 26(3):216–218. doi:10.5144/0256-4947.2006.216;
Larochelle J, Alvarez F, Bussières JF, et al. Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Québec. Mol Genet Metab. 2012; 107(1–2):49–54. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.07.001.