Tratamentul anticoagulant si importanta acestuia pentru pacienti

Tratamentul anticoagulant reprezinta unul dintre cele mai frecvente tratamente, cu o larga aplicabilitate in practica medicala. Diversitatea anticoagulantilor utilizati si riscul crescut de complicatii in absenta unei doze adecvate (hemoragii, tromboze, trombocitopenie indusa de heparina) au impus identificarea unor teste noi de monitorizare, cu o mare specificitate si sensibilitate. Lucrarea isi propune atat prezentarea testelor clasice de monitorizare (PT, aPTT), cat si a celor moderne (anti Xa), cu avantajele si dezavantajele lor. Un spatiu important este destinat trombinografiei cu calibrare automata CAT (distribuit de STAGO Franta), cel mai nou test de monitorizare a terapiei anticoagulante, acum disponibil si in Romania.

Tratamentul anticoagulant si hemostaza

Hemostaza reprezinta ansamblul proceselor celulare si biochimice cu rol in prevenirea si oprirea sangerarilor cauzate de o injurie vasculara. Initiate de leziunea vasculara, aceste procese se subscriu celor trei faze ale hemostazei: formarea cheagului alb trombocitar (hemostaza primara), coagularea si fibrinoliza (hemostaza secundara) ce implica interactiunea endoteliului vascular, a trombocitelor si a unor glicoproteine cu rol de receptori membranari.

Tratamentul anticoagulant si tipuri de hemostaza

Hemostaza primara presupune formarea cheagului alb trombocitar ca rezultat al aderarii, activarii si agregarii trombocitelor la endoteluil vascular lezat (prin intermediul receptorilor membranari GP Ib/IX/V, GP Ia/IIa, GP IIb/IIa) [1]. Eliberarea in faza de activare a compusilor cu rol procoagulant (factori ai coagularii, factor von Willebrand, factor plachetar PF4, ADP, serotonina, calciu) este initiata de cai de semnalizare intracelulare specifice (calea tirozin kinazei si calea receptorilor cuplati cu proteina G) si depinde de sinteza unor prostaglandine, concentratia de calciu si ADP.

Hemostaza secundara se desfasoara in doua etape: coagularea sangelui si fibrinoliza. Modelul clasic al coagularii prevede existenta a doua cai (intrinseca si extrinseca) in care  factorii coagularii (serinproteaze prezente sub forma de zimogeni) se activeaza in cascada[2]. In prezent, procesul coagularii este privit ca  un proces unic, care parcurge etapele de amplificare si propagare in scopul generarii cantitatii de trombina necesare hemostazei fiziologice si formarii unui cheag stabil de fibrina. In scopul eficientizarii acestui proces si a localizarii sale exclusiv la nivelul injuriei vasculare, in coagulare mai intervin si cofactori, activatori, ioni de calciu si factori plachetari. Fibrinoliza este faza finala a hemostazei cu rol in disolutia cheagului, in paralel cu vindecarea leziunii si refacerea tesutului afectat. Participarea plasminei este esentiala, aceasta avand nu numai rol fibrinolitic, dar si inhibitor asupra aderarii plachetare. La fel ca in cazul coagularii, intreg procesul fibrinolitic este unul puternic localizat la nivelul injuriei vasculare (prin sinteza oxidului nitric NO si a prostaglandinelor) si minutios controlat de numerosi inhibitori (antitrombina ATIII, proteina S, proteina C pentru coagulare si antiplasmina pentru fibrinoliza). Perturbarea echilibrului coagulare/fibrinoliza intalnita in deficientele de inhibitori mostenite (genetice) sau dobandite (asociate unor boli sau factori de risc) conduce la tromboze.

Tratamentul anticoagulant, tipuri de tromboze si factori de risc

Tromboza este o stare de hipercoagulabilitate manifestata prin intensifiicarea productiei de trombina si scaderea ratei de fibrinoliza. Se cunosc doua tipuri de tromboze: venoasa (determinata de intensificarea coagularii sangelui) si arteriala (determinata in special de disfunctii trombocitare). Diferenta dintre cele doua tipuri de etiologii este esentiala in instituirea unui tratament corect. 5-10% dintre tromboze sunt genetice, un numar mult mai mare fiind cel al trombozelor dobandite, deci asociate unor afectiuni (afectiuni renale, insuficienta cardiaca, poliartrita reumatoida, accident vascular cerebral) sau factori de risc (fumat, obezitate, imobilizare prelungita, artroplastie de genunchi si sold, contraceptive orale, calatorii lungi cu avionul, sarcina) [1-2]. Cele mai frecvente sunt trombozele asociate sarcinii, imobilizarii prelungite si interventiilor chirurgicale ortopedice sau cardiace, acestea fiind agravate de preexistenta unor stari de hipercoagulabilitate ereditara.

Tratamentul anticoagulant – anticoagulante utilizate in practica medicala

Tratamentul anticoagulant este unul dintre cele mai frecvente, fiind deosebit de util in profilaxia si tratarea tromboembolismului venos, a infarctului miocardic acut si sindroamelor coronariene acute, a insuficientei cardiace congestive, accidentului vascular cerebral, in chirurgia cardiaca interventionala, ortopedica (proteze de genunchi si sold) si ginecologica. In prezent, se cunosc trei clase de anticoagulanti: heparina, antagonisti de vitamina K (anticoagulante orale) si inhibitori directi de trombina (Tabel 1). Dabigatranul (inhibitor direct al trombinei) si Rivaroxabanul (inhibitor direct al factoului Xa) sunt cei mai noi anticoagulanti introdusi in practica medicala.

• Heparina este un glicozaminoglican ce inhiba indirect trombina. Legarea sa de ATIII determina modificari conformationale si creste afinitatea acesteia pentru trombina. In practica, se utilizeaza doua tipuri de heparina deosebite prin masa moleculara, biodisponibilitate (capacitatea de a circula libere, fara a se lega de alte proteine sau celule), capacitatea de a inhiba factorii coagularii si riscul de complicatii (in special HIT- trombocitopenia indusa de heparina): heparina nefractionata UFH si cea cu masa moleculara mica LMWH (Tabel 1). Daca tratamentul cu UFH necesita moniotorizare permanenta datorita biodisponibilitatii mici (30%), tratamentul cu LMWH (biodisponibilitate 97%) nu necesita monitorizare permanenta, cu exceptia pacientilor cu insuficienta renala, gravide, obezi, pacienti foarte tineri sau varstnici [3]. UFH prezinta, in plus, dezavantajul unor complicatii severe (osteoporoza, hemoragii). Cea mai grava este trombocitopenia indusa de heparina (HIT), afectiune determinata de modificari conformationale ale factorului plachetar PF4 induse de heparina. Acestea  conduc la formarea de complexe PF4-heparina recunoscute de organism ca straine (“non-self”) si declansarea unei reactii alergice. Studii recente au demonstrat ca pentru inhibarea factorului Xa de catre heparina este necesara numai o singura unitate pentazaharidica, ceea ce a condus la descoperirea unui nou anticoagulant denumit Fondaparinux. El nu este, in fapt, o heparina, dar are aceeasi activitate, inhiband exclusiv factorul Xa, fara a conduce la complicatii severe de tip HIT;
• Antagonistii vitaminei K (anticoagulante orale, VKA) exercita un efect inhibitor asupra vitamin K epoxid reductazei (enzima ce intervine in sinteza vitaminei K active) si, astfel, asupra carboxilarii factorilor II, VII, IX, X  care devin in acest fel incapabili de a lega calciu si de a participa la cascada coagularii [4];

• Inhibitorii directi ai trombinei DTI sunt derivati de sinteza ai hirudinei, o substanta extrasa din organismul lipitorilor. Hirudinele recombinante (de sinteza) inlatura dezavantajul prezentat de preparatele naturale, si anume acela de a forma complexe ireversibile cu trombina, extrem de periculoase datorita complicatiilor pe care le pot da. Complexele formate de derivatii de sinteza sunt reversibile si stabile, cu afinitate si specificitate mare pentru trombina, fara a genera complicatii severe. DTI actioneaza independent de ATIII prin legare la situsul catalitic activ al factorului Iia, fiind extrem de utili in tratamentul cazurilor severe (ca substituenti ai heparinelor la pacientii cu HIT sau in chirurgia cardiaca).

Tabel 1. Tipuri de anticoagulante utilizate in practica medicala si caracteristicile lor. (*Raspunsul terapeutic depinde de factori genetici, dieta, greutate, varsta, afectiuni asociate)

Tratamentul anticoagulant si testele de laborator utilizate 

In pofida eficacitatii sale, tratamentul anticoagulant prezinta risc de hemoragie (in cazul dozelor prea mari) sau tromboza (in cazul administrarii de doze prea mici), capacitatea de raspuns la tratament fiind diferita de la un pacient la altul. De aceea, monitorizarea tratmentului anticoagulant prezinta o importanta deosebita. Multitudinea anticoagulantilor utilizati in practica medicala si biodisponibilitatea lor diferita a impus identificarea unor teste de laborator de mare sensibilitate si specificitate in scopul supravegherii tratamentului si ajustarii dozei administrate. Protocolul clasic de monitorizare include timpul de tromboplastina partial activata aPTT (pentru tratamentul cu heparina) si timpul de protrombina PT (pentru tratamentul cu anticoagulante orale). Lipsa lor de specificitate si sensibilitate si numeroasele interferente in rezultat au condus la introducerea unui protocol modern (utilizat in asociere cu cel clasic) ce include determinarea activitatii reziduale a factorului Xa (anti FXa) [5], test bazat pe capacitatea heparinei de a inhiba F Xa in prezenta unui exces de ATIII prezent in reactiv si trombinografia cu calibrare automata CAT, test ce studiaza in dinamica sinteza de trombina [6].

Tratamentul anticoagulant si monitorizarea tratamentului cu heparina

Tratamentul anticoagulant si monitorizarea sa cu heparina se face prin determinarea aPTT, test ce masoara inactivarea terapeutica a trombinei si a factorilor Xa si IX a [3]. Scopul il constituie mentinerea in intervalul terapeutic de 1.5-2.5 ori valoarea de referinta a laboratorului. Desi folosit pe scara larga, aPTT prezinta dezavantajul lipsei de specificitate pentru heparina, fiind afectat de o multitudine de factori fiziologici si afectiuni asociate (variatii  diurne, cresterea cantitatii de fibrinogen in reactiile de faza acuta, a activitattii factorului VIII, administrarea concomitenta de anticoagulante orale, prezenta anticoagulantului lupic, deficienta unor factori ai coagularii, boli hepatice), precum si de variabile analitice si pre-analitice. Din acest motiv, protocolul modern de monitorizare recomanda utilizarea anti Xa, mai ales la pacientii cu rezistenta la heparina si in tratamentul cu LMWH deoarece acest tip de heparina nu modifica aPTT (Tabel 2). In cazurile de rezistenta la heparina este necesara determinarea concomitenta a antitrombinei ATIII pentru excluderea deficientei.

Tabel 2.  Intervalele terapeutice si curative recomandate in  tratamentul cu heparina.

Monitorizarea tratamentului cu antagonisti ai vitaminei K (anticoagulante orale)

Cea mai utilizata metoda de monitorizare a tratamentului cu anticoagulante orale este PT expimat ca timp de coagulare in secunde, raport protrombinic intre PT-ul pacientului si cel al unei plasme martor si procent din activitatea normala [4]. Diferenta de reactivitate dintre tromboplastinele utilizate in determinare conduce la o mare variabilitate interlaboratoare a rezultatelor, ceea ce a impus standardizarea prin introducerea in 1982  a INR (International Standardized Ratio). Intervalul terapeutic pentru INR este prezentat in tabelul 3. In practica de zi cu zi nu se poate stabili un INR tinta pentru orice situatie clinica. Acesta trebuie individualizat functie de raspunsul pacientului la tratament si existenta unor conditii medicale asociate (de exemplu existenta anticoagulantilor lupici).

Tabel 3. Intervalul terapeutic pentru INR in profilaxia si tratamentul unor afectiuni.

Monitorizarea tratamentului cu inhibitori directi de trombina DTI se face pe baza aPTT (cu mentinerea in intervalul terapeutic de 1.5-2.5). Testul este, insa, nespecific pentru DTI, existand multiple interferente in rezultat (prezenta anticoagulantului lupic, deficienta de factori ai coagularii, administrarea concomitenta de anticoagulante orale sau heparina). In plus, toti DTI determina cresserea INR, de aceea se recomanda monitorizarea pe baza anti Xa si a timpului de ecarina.

Trombinografia cu calibrare automata CAT – de la test special la analiza de rutina

Trombinografia cu calibrare automata CAT este cea mai moderna metoda de monitorizare [6]. Testul, elaborat si patentat de Prof. Hemker din Olanda si distribuit de firma STAGO Franta studiaza dinamica producerii de trombina in conditii standardizate, pornind de la capacitatea trombinei de a cliva un substrat specific cu emisie de fluorescenta. Prin parametrii pe care ii determina (timp de latenta, timp de atingere a peak-ului, potential endogen de trombina ETP, timp de inactivare), CAT ofera o imagine globala asupra intregului proces de coagulare in vivo. Testul poate fi deosebit de util in monitorizarea tratamentului anticoagulant din cel putin doua motive:

•  Lipsa de sensibilitate a testelor de rutina  aPTT si PT, teste ce masoara timpul in care apar primele filamente de fibrina dupa activarea coagularii; in realitate, mai mult de 95% din trombina este produsa dupa detectia cheagului;
•  Tratarea si prevenirea trombozelor venoase se realizeaza prin mecanisme farmacologice ce au ca numitor comun trombina (inhibitia sintezei de protrombina si a altor factori ai coagularii in cazul anticoagulantelor orale, cresterea activitatii trombinice prin utilizrea heparinelor sau inhibitia directa a trombinei sau a activatorilor ei in cazul DTI).

Generarea de trombina este redusa in cazul tratamentului anticoagulant, putandu-se stabili o corelatie intre INR, ETP si aPTT. Cu toate acestea, este greu de precizat ce valoare a ETP corespunde unei doze adecvate de anticoagulant. Studii de data recenta arata ca scaderea  ETP se coreleaza cu risc trombotic scazut, deci CAT poate fi un instrument util pentru evaluarea prognosticului privind producerea de evenimente trombotice.

In concluzie, desi utilizate  pe scara larga, testele de rutina (aPTT si PT) prezinta specificitate si sensibilitate reduse in monitorizarea tratamentului anticoagulant. Avantajele anti Xa, in special cele legate de posibilitatea monitorizarii simultane a mai multor tipuri de anticoagulanti, il recomanda pentru utilizarea intensiva. In plus, studiul in dinamica a producerii de trombina CAT s-a  dovedit un instrument aditional extrem de util, ce tinde sa dobandeasca statutul de analiza de rutina. Ambele teste (anti Xa si CAT) sunt disponibile acum si in Romania.

Bibliografie:

1. Dati F, Metzmann E-Proteins- Laboratory testing and clinical use- DyaSys Diagnostic Systems GmbH, 2005.
2. Ocak KG et al.- Risk of venous thrombosis in patients with major illnesses: results from the MEGA study. J Thromb Haemost 2013; 11:116-23.
3. Baglin T et al.- Guidelines on use and monitoring of heparin. Br J Haematol, 2006, 133; 19-34.
4. Ansell J eta al.- Pharmacology and management of the vitamin K antagonists, 8^th Edition. Chest, 2008, 133:160S-198S.
5. Newall F- Anti factor Xa (anti Xa) assay. Methods Mol Biol 2013; 992:265-72.
6. Peters P, Gothot A- Thrombinography: towards a globalization of coagulation tests. Rev Med Liege, 2009; 64(4):199-203.

Chiva Andreea

Biochimist principal, Doctor in Medicina, Spitalul Universitar de Urgenta, Bucuresti