Tulburările gastrointestinale eozinofilice primare

Tulburările gastrointestinale eozinofilice (TGEo) reprezintă denumirea ce reunește sub aceeași nomenclatură un spectru de boli caracterizate prin infiltrarea eozinofilică a tractului digestiv, în absența cauzelor secundare de eozinofilie. În funcție de segmentul de tub digestiv afectat, se clasifică în esofagită eozinofilică (EEo), gastroenterită eozinofilică (GEEo) și colită eozinofilică (CEo). Acestea sunt afecțiuni cronice, mediate imun (Th2), ce pot apărea la orice vârstă, dar mai frecvent în decadele III – V de viață. Diagnosticarea TGEo necesită evaluare endoscopică, cu biopsii seriate ce reliefează infiltrare tisulară eozinofilică crescută în context clinic sugestiv și după excluderea altor cauze de eozinofilie (paraziți, malignitate, reacții la diverse medicamente). La baza tratamentului TGEo stau corticosteroizii și regimul igieno-dietetic. Terapiile biologice sunt opțiuni terapeutice promițătoare, în curs de dezvoltare.

Introducere [1,2]

Tulburările gastrointestinale eozinofile (TGEo) constituie denumirea ce reunește sub aceeași nomenclatură un spectru de boli caracterizate prin infiltrarea eozinofilică a tractului digestiv, în absența cauzelor secundare de eozinofilie.

În funcție de segmentul de tub digestiv afectat, tulburările gastrointestinale eozinofile se clasifică în esofagită eozinofilică (EEo), gastroenterită eozinofilică (GEEo) și colită eozinofilică (CEo). Acestea, sunt afecțiuni cronice, mediate imun (Th2), ce pot apărea la orice vârstă. TGEo sunt afecțiuni recunoscute din ce în ce mai mult, prevalența lor fiind subdiagnosticată până în prezent, din pricina simptomatologiei nespecifice și a lipsei criteriilor de diagnostic standardizate. De departe, esofagita eozinofilică este cea mai frecventă și cea mai studiată dintre TGEo, fiind cel mai bine caracterizată și având ghiduri internaționale de diagnostic.

Clasificarea TGEo:

• în funcție de localizare: esofagită eozinofilică, gastroenterită eozinofilică, colită eozinofilică;
• în funcție de profunzimea infiltratului eozinofilic: mucoasă, submucoasă, musculară, seroasă.

Esofagita eozinofilică (EEo) [1,2,3,4]

Esofagita eozinofilică este o boală inflamatorie cronică, imuno-alergică, localizată la nivelul esofagului, care se caracterizează prin disfuncție esofagiană și infiltrare eozinofilică transmurală. Etiologia EEo este plurifactorială, fiind incriminați atât factori genetici, cât și de mediu. Frecvent, este diagnosticată la copii și la adulții aflați în decada a V-a de viață.

Simptomatologia în EEo este nespecifică, cu dureri retrosternale, pirozis, regurgitații, vărsături, disfagie, dureri abdominale sau chiar impactarea bolului alimentar la nivelul esofagului. Diagnosticul diferențial al EEo este vast și trebuie realizat cu boala de reflux gastroesofagian, parazitoze, infecții fungice (candidoză esofagiană), boli inflamatorii intestinale (boala Crohn), vasculită alergică etc.

Diagnosticul și tratamentul EEo trebuie efectuate cât mai repede, întrucât în absența acestora progresia este spre remodelare esofagiană, cu rigiditate și stenoze. Pentru diagnosticarea EEo, este necesară suspicionarea ei, cu efectuarea unei endoscopii digestive superioare și prelevare de biopsii. Ulterior, diagnosticul de certitudine se pune prin microscopie cu lumină, și anume  ≥ 15 eozinofile/câmp de mare putere, după colorare cu hematoxilină – eozină.

Examinarea endoscopică poate reliefa modificări esofagiene sugestive pentru EEo, precum inele esofagiene fixe (trahealizare), inele esofagiene tranzitorii, esofag cu calibru mai mic, plăci albicioase/exudate sau stricturi esofagiene. Există și situații în care modificările endoscopice sunt subtile, motiv pentru care se recomandă efectuarea biopsiilor seriate (atât de la nivelul esofagului superior, cât și inferior) în cazul suspicionării EEo, indiferent de aspectul endoscopic. Ideal, sunt necesare cel puțin 5 probe de biopsie, pentru a maximiza rezultatele.

Odată diagnosticată, EEo trebuie tratată pentru a preveni apariția complicațiilor (fibroză esofagiană și stricturi). Studiile arată că fibroza esofagiană apare precoce în evoluția bolii, chiar și în absența disfagiei.

Alternative terapeutice EEo

• Dieta

Prima dietă utilizată în tratamentul EEo a fost dieta de eliminare cu 6 alimente (gluten, lapte, ouă, soia, nuci, fructe de mare). Cele mai multe studii au demonstrat că agentul declanșator a fost reprezentat fie de gluten, fie de lapte.

Dieta elementară este o altă variantă în care toate alimentele sunt înlocuite cu o formulă elementară pe bază de aminoacizi. Aceasta este greu tolerată de pacienți și, frecvent, abandonul este mare.

Dieta cu eliminare țintită poate fi abordată secundar efectuării unui panel de teste alergice, însă rezultatele pot fi limitate de rezultatele fals pozitive/negative.

Toate aceste variante de dietă sunt recomandate și monitorizate strict de o echipă multidisciplinară, alcătuită din gastroenterolog, alergolog și nutriționist, pentru a se evita deficiențele nutriționale.

• Inhibitorii pompei de protoni (IPP)

Prima opțiune de tratament în caz de EEo se recomandă a fi un inhibitor al pompei de protoni. Studiile au arătat că aproximativ 60% din cazurile de EEo au fost tratate cu succes în această manieră. În trecut, această categorie responsivă la inhibitorii pompei de protoni era clasificată ca EEo sensibilă la IPP, entitate diferită de EEo. Actualmente, nu se mai folosește această clasificare întrucât nu s-au observat diferențe clinice, endoscopice sau histopatologice între cele două categorii. Încă nu se cunoaște exact mecanismul prin care IPP-ul poate determina remisiunea EEo, dar se suspicionează suprimarea răspunsului mediat imun (Th2).

Dozele inițiale recomandate sunt de 20 – 40 mg/zi sau 1 mg/kgc/doză în două prize. Studiile au demonstrat remisiune clinică susținută și histologică după administrarea de IPP timp de 8 săptămâni, în doze de 40 mg, de 2 ori/zi. Se pare că odată cu ajustarea dozei de IPP la 40 mg/zi, 81% dintre pacienți au rămas în remisiune completă.

• Corticosteroizi topici per os

Corticosteroizii topici reprezintă prima linie de tratament pentru pacienții cu simptomatologie severă, cu antecedente de impactare a bolului alimentar sau la cei în cazul cărora s-a încercat deja terapia cu IPP. Administrarea corticosteroizilor sistemici nu este recomandată, întrucât nu produce o concentrație superioară la locul de acțiune și prezintă reacții adverse severe la administrarea pe termen lung. Corticosteroizii topici se recomandă fie pentru 3 luni, cu tratament de întreținere ulterior, fie în cure repetate, de câte 3 luni. Cu toate acestea, EEo este o afecțiune cronică ce poate recidiva după întreruperea tratamentului, deci tratamentul este unul anevoios, pe termen lung. Studiile au demonstrat eficiența budesonidei, fluticazonei și ciclesonidei.

• Terapie biologică

Interleukinele implicate în etiopatogenia EEo reprezintă țintele dezvoltării agenților biologici. Astfel, mepolizumab și reslizumab, ce au ca țintă interleukina 5, pot fi terapii promițătoare în tratamentul EEo.

Gastroenterita eozinofilică (GEEo) [1,2,5,6]

Gastroenterita eozinofilică se caracterizează prin prezența infiltratului eozinofilic la nivelul stomacului și/sau intestinului subțire. Ca și esofagita eozinofilică, GEEo este o afecțiune mediată imun (Th2) și indusă de diverși alergeni alimentari.

Gastrita eozinofilică poate afecta toate vârstele, dar apare mai frecvent în decadele III și V de viață. Din punct de vedere al distribuției pe sexe, femeile sunt mai predispuse la a dezvolta GEEo.

 Din punct de vedere al profunzimii infiltrării eozinofile, se poate subclasifica în mai multe tipuri: mucoasă, submucoasă, musculară, seroasă.

GEEo a mucoasei este cea mai frecventă formă (57 – 100% din cazuri) și se poate prezenta sub formă de dureri abdominale, greață/vărsături sau scaune diareice. De asemenea, se poate prezenta sub formă de malabsorbție sau enteropatie cu pierdere de proteine. În acest caz, la tabloul clinic se asociază anemie și scădere ponderală.

GEEo musculară apare în 30 – 70% din totalul cazurilor de GEEo și poate determina îngroșarea pereților intestinali și ocluzie intestinală. De asemenea, se poate prezenta sub forma unei mase cecale obstructive sau invaginație. Durerile abdominale cu caracter de crampă, greața și vărsăturile fac parte din tabloul clinic și pot fi sugestive pentru o ocluzie înaltă.

GEEo seroasă, din fericire, este subtipul cel mai rar întâlnit. Studiile arată o prevalență de 4,5 – 9% în Japonia și de 13% în Statele Unite ale Americii. Această formă determină iritație peritoneală, cu ascită eozinofilică și eozinofilie periferică crescută. În cazurile mai severe poate determina peritonită și perforație intestinală. De asemenea, invaginațiile pot fi prezente și în acest subtip.

În rare cazuri, infiltrația eozinofilică poate fi și transmurală (subtipul mixt).

GEEo poate lua tabloul clinic de pancreatită acută dacă infiltrarea eozinofilică implică duodenul și papila duodenală. Astfel, se produce un edem cu fibroză și deformare a papilei, ce poate determina obstrucția ductului pancreatic și pancreatită secundară.

Pe lângă tabloul clinic dominat de manifestările gastrointestinale, în GEEo pot apărea și manifestări extraintestinale. Afecțiunile alergice concomitente, precum astmul bronșic, rinita alergică, eczema sau alergiile alimentare/la medicamente, au fost raportate în aproximativ 45 – 63% dintre cazurile de gastroenterită eozinofilă raportate.

Pentru diagnosticul GEEo, sunt necesare următoarele:

• prezența simptomelor gastrointestinale;
• biopsii cu infiltrare eozinofilică la nivelul tubului digestiv, constatări radiologice și eozinofilie periferică;
• absența cauzelor secundare de eozinofilie (parazitoze, malignitate etc.).

De cele mai multe ori, diagnosticul de GEEo este întârziat din varii motive, precum: amânarea trimiterii la endoscopie, absența biopsiei și/sau a examenului histopatologic, lipsa unor criterii de diagnostic standardizate.

Anamneza pacienților este o etapă extrem de importantă în suspicionarea unei GEEo, întrucât poate reliefa anumite condiții atopice (astm bronșic, rinită alergică, dermatită atopică, alergii alimentare etc.), care pot evolua concomitent cu GEEo.

În GEEo, testele de laborator indică eozinofilie periferică la peste 80% dintre pacienți. Astfel, numărul absolut de eozinofile este un criteriu pentru a clasifica GEEo în funcție de severitate, în 3 forme:

• ușoară: > 600 – 1.500 eozinofile/ul;
• moderată: > 1.500 – 5.000 eozinofile/ul;
• severă: > 5.000 eozinofile/ul.

Alte modificări de laborator în GEEo pot fi: creșterea nivelului de alfa 1 antitripsină în materiile fecale, titrul seric IgE crescut și anemia. Examinarea materiilor fecale prin examen coproparazitologic, pentru excluderea infecțiilor parazitare, este absolut necesară.

Odată suspicionată boala, este necesară efectuarea unei endoscopii digestive superioare. Aceasta poate reliefa fie un aspect normal al mucoasei, care exclude boala, fie modificări nespecifice, precum eritem, friabilitate la instrumentare, ulcerații, polipi sau pseudopolipi. După ce se efectuează endoscopia, într-un context clinic sugestiv, sunt necesare biopsii multiple (5 – 6 biopsii) atât din zone de mucoasă normală, cât și din cele cu mucoasă anormală. Există situații cu indice de suspiciune mare și biopsii negative, situație în care cea mai prudentă măsură este repetarea endoscopiei și a biopsiilor. Ecoendoscopia poate fi un instrument util pentru subtipurile muscular și seros, întrucât facilitează accesul și permite puncția biopsie prin aspirare cu ac fin.

Baza diagnosticului GEEo rămâne examenul histopatologic. Numărul normal de eozinofile este variabil în funcție de segmentele tubului digestiv. Astfel, la nivelul duodenului se consideră normal un număr de sub 10 eozinofile/câmp de mare putere, pentru copii și adolescenți, și sub 19 eozinofile/câmp de mare putere, în cazul adulților. Așadar, o examinare microscopică ce decelează valori peste aceste limite, în funcție de vârstă, este considerată criteriu de diagnostic pentru GEEo.

Tratamentul GEEo include dieta, corticosteroizii, antagoniștii receptorilor de leukotriene, imunomodulatoarele și agenții biologici.

Corticosteroizii sunt cei mai utilizați agenți terapeutici pentru GEEo, deoarece suprimă chemokine și factori de creștere eozinofili implicați în fiziopatologie (interleukina 3, 5, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite – macrofage).

Corticosteroizii utilizați sunt prednisonul și budesonida.

Dozele de prednison sunt de 20 – 40 mg/zi, timp de 2 – 6 săptămâni, cu reducerea progresivă a dozelor. Din păcate, unii pacienți pot să aibă multiple recăderi și să necesite reluarea terapiei. Riscul la acești pacienți este de a dezvolta dependență la corticosteroizi.

Budesonida este un steroid sintetic, cu efecte secundare reduse datorită metabolizării sale la primul pasaj hepatic. Aceasta poate fi o alternativă la corticosteroizii sistemici. De asemenea, budesonida poate acționa într-o capsulă solubilă enterică cu eliberare susținută, ce se poate administra în cazurile de afectare jejuno-ileală.

Antagonistul receptorilor de leukotriene (Montelukast), stabilizatorii mastocitelor și agenții antihistaminici pot fi luați în calcul ca linia a 2-a de tratament.

Imunomodulatoarele (azatioprina, 6-mercaptopurina, inhibitorii de calcineurină) reprezintă o alternativă în cazurile dependente de corticosteroizi.

Terapia biologică, la fel ca în EEo, este în continuă dezvoltare și tinde să atace țintit diferitele molecule implicate în etiopatogenie.

Chirurgia este rezervată cazurilor severe, ce evoluează cu abdomen acut (ocluzie intestinală, perforație sau invaginație).

Colita eozinofilică (CEo) [7]

Colita eozinofilică este cea mai rară manifestare a TGEo și se caracterizează prin prezența infiltratului eozinofilic la nivelul peretelui colonic, în absența altor cauze de eozinofilie. Distribuția colitei eozinofilice este bimodală, cu un prim vârf la nou-născuți și un al doilea vârf la adulții tineri. Etiologia CEo este incomplet elucidată, ca și în celelalte TGEo.

Tabloul clinic din CEo variază în funcție de vârstă. Astfel, la sugari pot apărea scaune diareice cu sânge, de obicei autolimitate. Pe de altă parte, la adulții tineri se poate manifesta sub forma unei colite cronice, cu dureri abdominale și/sau diaree cronică. Alte manifestări ale bolii pot fi greață, vărsături, hemoragii digestive inferioare, ocluzie intestinală joasă, ascită sau scădere ponderală. De obicei, manifestările clinice sunt dependente de gradul de infiltrare eozinofilică al straturilor peretelui colonic.

Diagnosticul CEo este unul de excludere, iar diagnosticul diferențial este extrem de vast, prin prisma multiplelor cauze responsabile de eozinofilie colonică.

Tratamentul de bază constă în regim igieno-dietetic și corticosteroizi.

Concluzii

1. Tulburările gastrointestinale eozinofile (TGEo) sunt boli caracterizate prin infiltrarea eozinofilă a tractului digestiv, în absența cauzelor secundare de eozinofilie.
2. În categoria TGEo intră esofagita eozinofilică, gastroenterita eozinofilică și colita eozinofilică.
3. TGEo sunt afecțiuni cronice, mediate imun (Th2).
4. Prevalența TGEo este subestimată, prin prisma simptomatologiei nespecifice și a lipsei criteriilor de diagnostic standardizate.
5. Diagnosticul de certitudine se pune prin examen histopatologic.
6. Principalele opțiuni terapeutice includ regimul igieno-dietetic și corticoterapia.
7. Terapia biologică este în continuă dezvoltare și tinde să atace țintit diferitele molecule implicate în etiopatogenia TGEo.

Referințe bibliografice:

1. Rossi, C.M., Lenti, M.V., Merli, S., et al. Primary eosinophilic gastrointestinal disorders and allergy: Clinical and therapeutic implications. Clin Transl Allergy. 2022; e12146. https://doi.org/10.1002/clt2.12146;
2. Mahreema Jawairia, Ghulamullah Shahzad, Paul Mustacchia, “Eosinophilic Gastrointestinal Diseases: Review and Update”, International Scholarly Research Notices, vol. 2012, Article ID 463689, 8 pages, 2012. https://doi.org/10.5402/2012/463689;
3. Kumar, S., Choi, S.S. & Gupta, S.K. Eosinophilic esophagitis: current status and future directions. Pediatr Res 88, 345–347 (2020). https://doi.org/10.1038/s41390-020-0770-4.
4. Sunkara, T., Rawla, P., Yarlagadda, K.S., Gaduputi, V. Eosinophilic gastroenteritis: diagnosis and clinical perspectives. Clin Exp Gastroenterol. 2019; 12:239–253
   https://doi.org/10.2147/CEG.S173130;
5. Abou Rached, A., El Hajj, W. Eosinophilic gastroenteritis: Approach to diagnosis and management. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2016 Nov 6; 7(4):513–523. doi: 10.4292/wjgpt.v7.i4.513. PMID: 27867684; PMCID: PMC5095570;
6. Li, K., Ruan, G., Liu, S., Xu, T., Guan, K., Li, J., Li, J. Eosinophilic gastroenteritis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Chin Med J (Engl). 2023 Apr 20; 136(8):899–909. doi: 10.1097/CM9.0000000000002511. Epub, 2023 Apr 6. PMID: 37022943; PMCID: PMC10278761;
7. Wolfgang B. Gaertner, Jennifer E. MacDonald, Mary R. Kwaan, Christopher Shepela, Robert Madoff, Jose Jessurun, Genevieve B. Melton, “Eosinophilic Colitis: University of Minnesota Experience and Literature Review”, Gastroenterology Research and Practice, vol. 2011, Article ID 857508, 6 pages, 2011. https://doi.org/10.1155/2011/857508.

Dr. Teodora Lupu

Medic rezident gastroenterologie, Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Ioan”, București