Tumori ale anexelor pielii

Tumorile anexelor pielii reprezinta un grup de neoplasme primare benigne ale pielii, mai rar maligne, care provin si se diferentiaza fata de structurile anexelor cutanate, adica foliculii de par, glandele sebacee si sudoripare. Ele sunt de obicei intalnite ca tumori singulare, sporadice, dar pot fi uneori multiple; in acest ultim caz, ele sunt adesea ereditare, prevestind sindroame genetice complexe care includ tipurile de cancer visceral. Principalele tumori care se incadreaza in aceasta categorie si sindroamele asociate acestora vor fi prezentate aici, impreuna cu criteriile de diagnostic si modul de gestionare al acestora.

Trichilemomul si sindromul Cowden (sindromul de hamartom multiplu, OMIM 158350)

Trichilemomul (TCLM) este o tumoare benigna de diferentiere fata de invelisul epitelial exterior al partii infra-infundibulare a foliculilor de par (de asemenea, cunoscut sub numele de trichilemma). Din punct de vedere clinic, se manifesta ca papule de culoarea pielii de 1-4 mm, cu o suprafata neteda sau verucoasa situate la nivelul fetei si anume pe faldurile nasolabiale, nas, buza superioara, frunte si urechi. Histologic, ele constau intr-un mic nodul solid bine circumscris endo-exofitic sau un grup de lobuli asociati cu epidermis, alcatuiti din keratinocite poligonale uniforme, cu o citoplasma clara, bogata in glicogen PAS-pozitiv.

Celule periferice cu aspect de palisade sunt inconjurate de o membrana bazala proeminenta PAS-pozitiv. Trichilemomul multiplu este un semn distinctiv al sindromului Cowden (CS), mentionat in continuare ca sindrom de hamartom multiplu. CS a fost numit dupa primul pacient care a suferit de acest sindrom (Rachel Cowden) raportat de Lloyd si Denis in 1963. Leziunile mucocutanate apar aproape invariabil la pacientii cu CS; acestea includ TCLM (85% din pacienti); papilomatoza gingivala, labiala si linguala, cu un aspect caracteristic pietruit al mucoasei gingivale (85% din pacienti); limba scrotala (20% dintre pacienti); keratoza pe zonele acrale (papule de 1-4 mm de culoarea pielii sau usor hiperpigmentate, plate, netede sau rugoase pe dorsul mainilor si picioare asemanatoare verucilor), prezenta la 73% dintre pacienti; leziuni keratozice palmo-plantare translucide, cu sau fara adancitura centrala, prezente la 54% din pacienti si mai multe alunite pe piele (16%).

Aceste leziuni apar, in medie, in jurul varstei de 22 de ani, de obicei inainte de diagnosticul leziunilor viscerale. Histologic, ele sunt in mare parte papiloame hiper-keratozice care seamana cu verucile comune, acrokeratosis verruci formis sau acantome non-specifice hiperkeratozice. Printre leziunile cutanate mai putin frecvente intalnim lipoamele (31-39% din pacienti), hemangioame si malformatii arteriovenoase (22-34%), fibroame sclerotice (24%), tumori de nerv (schwannomul, neuromul), (5-11%), keratoza foliculara inversata, xantomul, vitiligo, pete maronii “cafe-au-lait”, carcinoamele cu celule Merkel, melanoame si carcinoame (cu toate acestea, nu se cunoaste inca daca prevalenta acestor din urma manifestari maligne este semnificativ crescuta la pacientii cu CS). Mai recent, leziunile liniare de CS au fost descrise cu termenul de nev liniar Cowden. Acestea ar putea reprezenta o manifestare segmentara de tip 2 a CS.

Extinderea leziunilor mucocutanate variaza: unii pacienti au leziuni rosii, in timp ce altii au leziuni putine si relativ nesemnificative, care pot fi omise la o examinare sumara.

Manifestarile extracutanate se intalnesc la 52% si, respectiv 23% din pacientii de sex feminin si masculin cu CS si se refera la:
• san: fibroadenomul si boala fibrochistica (76% din femeile afectate) sau adenocarcinoame, in curs de dezvoltare la 25 – 50% din femeile afectate in a patra sau a cincea decada a vietii lor;
• glanda tiroida (50-70%): gusa, adenoame, carcinoame non-medulare (foliculare si papilare), (3-10%), care pot avea un debut in copilarie;
• sistemul genito-urinar (44% dintre femei): chisturi ovariene, leiomiomul uterin, renal si carcinoame endometriale (5-10%);
• tractului gastro-intestinal (40-80%): polipi hamartomatosi;
• schelet (37%): macrocefalie, cifoza, cerul gurii;
• sistemul nervos central (19%): retard mental, epilepsie, boala Lhermitte-Duclos (gangliocitom displazic al cerebelului), anomalii EEG, meduloblastoamele.

Caracteristicile CS au fost clasificate de catre “Consortiul International Cowden” ca fiind patognomonice, majore si minore. Cea mai recenta versiune a criteriilor operationale a fost realizata in 2000 cu unele amendamente propuse de atunci si pana astazi (tabelul 1). Sindromul Cowden este transmis ca o trasatura autozomal dominanta cu expresivitate variabila si penetranta mare, legata de varsta, care se apropie de 90% pana la varsta de 20 de ani. Prevalenta sa este estimata a fi 1: 200 000 – 250 000 de persoane. CS este cauzat de linia mutatiilor germinale de gene supresoare de tumori PTEN (fosfataza si omologul Tensin, OMIM * 601728), localizate pe chr. 10q22-23. Aceasta gena codifica fosfataza lipidelor ca tumoare supresoare, mediind suspendarea ciclului celular si apoptoza. Mutatiile de PTEN sunt detectate la peste 80% dintre pacientii cu CS. Responsabilitatea pentru mutatiile de PTEN in evolutia CS a fost demonstrata pe un model de soareci heterozigoti adormiti (PTEN + /), care au dezvoltat tumori multiple similare cu cele observate la CS.

PTEN este un reglator negativ al caii de semnalizare intracelulara PI3K/m TORC1; disfunctia sa duce la activarea semnalizarii intracelulare a PI3K/m TORC1 si la excesul de p-AKT care poate fi afisat imunohistochimic pe sectiuni de la CS oral. Descoperirea caii de semnalizare in CS a deschis perspective terapeutice pentru utilizarea inhibitorilor mTOR. Intr-adevar, la lotul de soareci cu CS s-a constatat ca rapamicina (un inhibitor mTOR) promoveaza regresia rapida a leziunilor muco-cutanate avansate; mai mult, atunci cand este administrat inainte de manifestarea bolii, acest medicament poate opri dezvoltarea leziunilor CS.

Mutatiile germinale ale genei PTEN sunt, de asemenea, frecvente (50 – 60%), intalnite in sindromul Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS, OMIM * 153480), manifestand macrocefalie, lipomatoza, hemangiomatoza si macule pigmentate ale glandului penisului, in sindromul Proteus (PS, OMIM 176920) si sindromul Proteus-like (PLS)(20%), manifestand malformatii congenitale, hamartom suprainfectat de tesuturi multiple, hiperostoza si tesutul conjunctiv si nervi epidermici. Ambele sindroame sunt astazi considerate alelice la CS si s-a sugerat, prin urmare, sa se grupeze aceste trei sindroame sub termenul sindrom PTEN/hamartom/tumora. Cu toate acestea, spre deosebire de sindromul CS, BRRS, PS si PLS si nu poarta un risc crescut de tumori maligne. In schimb, aproximativ 15% dintre pacientii cu CS nu au mutatii PTEN. Unii dintre acesti pacienti cu sindroame Cowden-like au mutatii in genele succinat dehidro-genaza (SDHB, OM1M’185470).

Protocolul pentru pacientii cu CS a fost propus de National Comprehensive Cancer Network in 2008. Acesta trebuie sa fie aplicat pacientilor care indeplinesc criteriile de diagnostic de CS si cei cu mutatii PTEN, si includ: (a) examinarile fizice anuale: auto-examinare lunara a sanilor si o ecografie tiroidiana incepand cu varsta de 18 ani; (b) examinare clinica de sani de doua ori pe an, incepand de la 25 de ani (sau de la 5-10 ani inainte de diagnosticarea cancerului de san in familie, in cazul in care persoana avea mai putin de 35 de ani); (c) mamografie anuala si examinarea RMN de san incepand cu varsta de 30-35 (sau 5-10 ani, inainte de diagnosticarea cancerului de san in familie, in cazul in care persoana are mai putin de 40-45ani); (d) avand in vedere mastectomia preventiva pe o baza individuala; (e) examinarea dermatologica anuala.

Protocolul pacientilor cu CS necesita o abordare multi-disciplinara. Leziunile cutanate ale pacientilor cu CS pot fi tratate prin excizie chirurgicala, cu acid retinoic, 5-FU, Podophyllin, crioterapie, dermabraziune, chiuretaj sau cu laser cu CO2. Rezultatele sunt din punct de vedere cosmetic satisfacatoare, desi, de regula, tranzitorii. Tratamentul preventiv pe piele si tumori viscerale ar trebui sa fie incercat cu retinoizi pe cale orala (0,5-1 mg / kg / zi sau isotretinonoin acitretin). Bolile viscerale maligne trebuie sa fie tratate in mod corespunzator la departamentul oncologie. Eficacitatea inhibitorilor mTOR in tratamentul tumorilor la lotul de soareci cu CS deschide perspective terapeutice promitatoare pentru oameni.

Consortiul International Cowden a revizuit criteriile de diagnostic pentru boala Cowden (National Comprehensive Cancer Network, 2008).
•Patognomonice
-Boala adultului: Lhermitte-Duclos;
-Leziuni mucocutanate: trichilemul facial;
-Keratoza acrala, leziuni papilomatoase;

•Majore: cancer mamar, cancer tiroidian (papilar sau folicular), cancer endometrial, macrocefalie (>97%).

•Minore: alte leziuni ale tiroidei (adenom, gusa multinodulara), retard mintal (IQ <75), hamartom gastrointestinal, boala fibrochistica a sanului, lipoame, fibroame, tumori genito-urinare (carcinom cu celule renale, fibroame uterine) sau malformatii structurale. Diagnosticele operationale al CS la om: 1. Leziuni mucocutanate numai in cazul in care: a. Exista 6 (sau mai multe) papule faciale, dintre care cel putin trei corespund TCLM demonstrat histologic; b. Papule faciale cutanate si papilomatoza orala; c. Papilomatoza orala si cheratozele acrale sau cel putin sase keratoze palmo -plantare. 2. Doua (sau mai multe) criterii majore (din care una trebuie sa fie boala Lhermitte-Duclos sau macrocefalie); 3. Un criteriu major si trei criterii minore; 4. Patru criterii minore. Diagnosticul operational al CS intr-o familie in cazul in care un individ este diagnosticat cu CS 1. Un criteriu patognomonic; 2. Orice criteriu major, cu sau fara criterii minore; 3. Doua criterii minore; 4. Istoria sindromului Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Tumori sebacee si sindromul Muir-Torre (OMIM158320) Adenoamele sebacee sunt galbene, rosii sau maro papulonodulare, ocazional ombilicate sau tumori cu aspect de chist care masoara 1-5 cm, care apar preferential pe fata si foarte rar in alta parte. Histologic, prezinta lobuli dermici endo-exofitici, de diferite dimensiuni, care invadeaza derma superiora si medie si pot fi ulcerate; ele constau dintr-un amestec matur si imatur de sebocite, acestea din urma predomina la periferia lobulilor. Adenoamele sebacee ar trebui sa se distinga de hiperplaziile sebacee simple (senile), leziuni faciale comune ale persoanelor in varsta, uneori (eronat), denumite adenoame sebacee. „Tumorile sebacee multiple sunt un semn distinctiv al sindromului Muir-Torre (MTS), caracterizat prin dezvoltarea de tumori viscerale multiple.” Leziunile cutanate MTS includ: • adenoame sebacee (chisturi histologice sau nu), care predomina (70% din cazuri) pe cap si gat; • epitelioame sebacee (sebaceomas); acestea simuleaza clinic carcinoamele bazocelulare si histologic arata un grad mai scazut de diferentiere decat adenoamele sebacee; • carcinoamele sebacee, aratand histologic caracteristici de malignitate, cum ar fi atipii nucleocitoplasmice, zone necrotice si cifrele mitotice; • keratoacantomul, care poate fi multiplu, poate arata diferentiere sebacee (cel putin partial), se poate dezvolta la pacientii tineri pe zone si/sau non-expuse la soare. In general, mai sus-mentionatele tumori sebacee sunt asociate cu MTS in 14% din cazuri. In acest caz, ele par inainte de (sau concomitent cu) tumori maligne interne in 30 – 40% din cazuri. Cancerele viscerale in MTS sunt multiple la 40-50% din pacienti si sunt diagnosticate la o varsta medie de 53 de ani. Acestea includ: -carcinoamele colorectale (50-60%), situate in principal pe hemicolon dreapta, care se dezvolta la o varsta destul de timpurie (varsta medie fiind de 50 ani) si sunt de obicei mai putin agresive decat tumorile similare care apar la nivelul populatiei in general; -cancerele urogenitale (25%) care afecteaza endometrul (15%), ovare, prostata, rinichi, uretre si vezica urinara; -cancerele de san, tractul gastrointestinal superior, plamani, laringe, glanda parotida si afectiuni maligne sangvine. Polipii intestinali adenomatosi se dezvolta la aproximativ un sfert dintre pacienti; de asemenea, pot fi gasite diverse tumori benigne osoase sau uterine. Sindromul Muir-Torre arata o usoara preponderenta la persoanele de sex masculin (raportul barbati: femei fiind de 3:2). Varsta medie a pacientilor la diagnostic este de 55 de ani. MTS este transmis ca o trasatura dominanta autozomala cu expresie si penetranta diferite. Majoritatea pacientilor cu MTS prezinta mutatii de gene trunchiate sau lipite ale genelor MLH1 de reparare a nepotrivirilor (3p21.3, OMIM * 120436) sau MSH (2p22-21, OMIM * 609309), ducand la disfunctia proteinei codificate si instabilitatea microsatelita. Pierderea proteinei de reparare a nepotrivirilor poate fi usor detectata prin imunohistochimie pe sectiuni de tesuturi impregnate cu parafina, oferind astfel un screening si un test de diagnosticare util. Caracteristicile clinice si defectele genetice in MTS sunt foarte apropiate de cele gasite in sindromul Lynch / Cancerul Colorectal Ereditar NonPolipozic (HNPCC), si, prin urmare, MTS in prezent este considerat un subset alelic al HNPCC. Cu toate acestea, mutatiile constitutionale apar frecvent pe MSH2 in MTS si pe MLH1 in HNPCC; in plus, HNPCC clasic nu cuprinde tumorile cutanate. Criteriile de diagnostic ale MTS sunt clasificate in urmatoarele trei grupe: a. forme de cancer visceral, b. adenom sebaceu, epiteliom, carcinom sau keratocantom si multiple keratocantome, c. multiple cancere viscerale sau cazuri de MTS in familie. Diagnosticul este stabilit in cazul in care un criteriu din grupa A si cel putin un criteriu din grupa B, sau trei criterii din grupa C sunt prezente la un anumit pacient, in absenta unor factori cunoscuti ca predispozanti, cum ar fi tratamentul cu raze X, sarcomul Kaposi, limfoame sau SIDA. Diagnosticul diferential al MTS include boala Cowden, sindromul Gardner, sindromul Gorlin, keratoacantoame multiple spontan regresive (Fergusson-Smith) si scleroza tuberoasa. Diagnosticul si tratamentul pacientilor cu MTS necesita o abordare multidisciplinara. Studiul diagnostic initial ar trebui sa includa un istoric clinic detaliat al primului individ afectat si al membrilor familiei sale, sa caute instabilitate microsatelita si/sau screening imunohistochimic pentru MLH1, MSH2 si MSH6 la tumorile primilor indivizi afectati si sa caute mutatii constitutionale ale genelor corespunzatoare. Supravegherea purtatorilor de mutatii si a pacientilor simptomatici cu MTS ar trebui sa includa un examen clinic anual (inclusiv dermatologic), doza regulata de ser Antigen Carcinoemryonic, frotiuri cervicale, radiografii toracice si emamen citologic de urina, colonoscopie sau clisma cu bariu (la fiecare 3-5 ani, incepand de la varsta de 25-30 de ani), scanare CT pelvis si abdomen (la fiecare 2-5 ani), mamografie la femei (la fiecare 1-2 ani pana la varsta de 50 de ani si apoi anual), biopsie endometriala (la fiecare 3-5 ani incepand de la 50 de ani) si endoscopie digestiva superioara (la familiile cu cancer gastric). Tratamentul pacientilor cu MTS necesita o abordare multidisciplinara. Tumorile cutanate de MTS pot fi tratate prin excizie chirurgicala. Acest lucru ar trebui sa se faca mai mult pentru carcinoamele sebacee, ori de cate ori este posibil cu chirurgie micrografica Moh. Alternativele terapeutice includ crioterapia, laser cu CO2 sau 5-FU intralezional pentru keratoacantoame. Isotretinoinul (0,5-1 mg /kg /zi), in monoterapie sau in asociere cu interferon α-2a, poate reduce dimensiunea tumorilor existente si rata de dezvoltare a unei tumori noi, dar pot aparea recidive la intreruperea tratamentului. Cancerele viscerale trebuie sa fie tratate in mod corespunzator chirurgical si/sau prin chimioterapie. Recent, s-a raportat ca rapamicina/sirolimus inhibitor mTOR poate opri aparitia de noi tumori sebacee in MTS. Aceasta observatie deschide o noua perspectiva terapeutica promitatoare. Chisturile foliculilor de par si sindromul Chisturile cutanate avand ca origine foliculul de par (subtipurile epidermoid sau trichilemal) sunt leziuni banale ce pot fi observate mai ales la nivelul scalpului. Atunci cand sunt multiple, familiale, situate pe zone neobisnuite (cum ar fi la nivelul membrelor), afecteaza pacientii tineri mai ales atunci cand acestia prezinta trasaturi histologice neobisnuite (si anume un amestec de caracteristici de chisturi epidermoide, trichilemale si/sau pilomatricom, cunoscute sub numele de chisturi hibrid), pot fi semnul distinctiv al sindromului Gardner (GS), un sindrom care predispune la cancer asociind tumori cutanate si carcinoame viscerale (benigne). Acest sindrom a fost descris de Gardner in 1953 ca o asociere dintre polipoza gastrointestinala, osteoame de mandibula, craniu si tumori (sub)cutanate. Astazi, este considerata o varianta fenotipica de polipoza adenomatoasa familiala (FAP), mai degraba decat un subtip cu adevarat distinct de boala, si ar fi cauza pentru aproximativ 20-40% dintre pacientii cu FAP.” Manifestarile cutanate ale GS includ: -Epidermoidul multiplu, trichilemomul, chisturile hibride sau pilomatricomul, care apar pe fata, pe pielea scalpului si membre la 25-50% dintre pacienti; -Tumorile desmoide post-traumatice ale peretelui abdominal (12-30% din pacienti); -Fibromul nuchal, care se manifesta printr-o induratie difuza si umflarea partii din spate a gatului; -Fibromul Gardner apare cel mai frecvent pe trunchi si histologic consta in fascicule groase de colagen, aranjate la intamplare cu fibroblaste intercalate; -Mai rar: lipomul, leiomiomul, neurofibromul. Diagnosticul de FAP se bazeaza pe prezenta a mai mult de 100 de polipi colorectali adenomatosi la un anumit pacient, sau mai putin de 100 polipi la rudele de gradul intai cu FAP. Boala este transmisa ca o trasatura autozomala dominanta, cu penetrare mare, desi aproximativ 25% dintre pacienti au mutatii de novo si nu au un istoric in familie. Incidenta estimata a FAP variaza intre 1:7000 si 1:24000 de nasteri. Gena cu predispozitie (Polipoza adenomatoasa Coli-APC, OMIM * 611731) este situata pe chr. 5q21-22 si codifica o proteina care inhiba calea de semnalizare Wnt, legandu-se de beta-catenina si reglandu-i activitatea. Mutatiile APC produc codonii stop si duc la trunchierea proteinei. Pierderea rezultatelor functiei APC in acumularea citoplasmica a beta-cateninei care se leaga de mai multi factori de transcriptie din familia TCF / LEF, modificand expresia genelor implicate in proliferarea celulelor, diferentiere, migratie si apoptoza. La pacientii GS cu chisturi cutanate, mutatiile APC sunt distribuite uniform in gena. Aproximativ o treime din pacientii cu un fenotip atenuat FAP (cu mai putini polipi colorectali) transporta mutatii biallelice de inactivare a genei de reparare MYH (MutY homolog,OMIM * 604933), rezultand o rata crescuta a transversiei G> T, urmand deteriorarea oxidativa a ADN-ului. Aceasta entitate, denumita in continuare MAP (MYH-polipoza asociata), poate prezenta pilomatricom si tumori sebacee, si arata unele suprapuneri cu MTS.

Leziunile extracutanate de FAP/GS

Polipi adenomatosi de colon si rect multipli (50-65% din cazuri), care sunt supusi in mod invariabil la transformari maligne pana la varsta de 40 de ani. Desi locul mutatiei nu prezice intotdeauna cu exactitate un fenotip, corelatiile genotip-fenotip au aratat ca severitatea FAP depinde adesea de locul unde apar mutatiile pe gena APC: in cazul FAP atenuat (<100 adenoame), mutatiile apar inainte de codonul 157 sau dupa codonul 1595 (exon 9); acest fenotip se suprapune cu MAP, asociat cu mutatiile MY H (vezi mai sus). In cazurile de FAP sever (>1000 adenoame), mutatiile apar in mijlocul genei APC (intre codoni 1250-1464). In cazurile FAP cu severitate medie (100 -1000 adenoame), mutatiile au loc in portiunile ramase ale genei. Fenotipul GS este asociat cu mutatii care apar intre codoniii 1395 si 1493; polipi gastrici si duodenali (la 80 si 60% dintre pacienti);

Tumorile desmoid – apar, de obicei, intra-abdominal (mezenterie, intestin subtire) in jurul varstei de 30 de ani si sunt asociate cu mutatii care apar la 3’ in avalul codonului 1400 a genei APC; osteoame care afecteaza aproximativ 20% dintre pacienti. Acestea apar pe mandibula si craniu, dar se pot dezvolta in orice os din corp. Ele pot preceda dezvoltarea polipilor de colon si sunt de obicei asociate cu chisturi cutanate. Hipertrofia congenitala a epiteliului pigmentar retinian (CHRPE), care afecteaza 60-70% dintre pacienti. Patch-urile multiple sau bilaterale de CHRPE sunt specifice pentru FAP. Sunt asociate cu mutatii intre codonii 767 si 1513, similare osteoamelor; leziunile dentare, prezente la 18% dintre pacienti includ odontoame, dinti lipsa, in plus sau cu carii multiple; carcinoame tiroidiene (in special papilare) care arata o predominanta in special feminina; tumori cerebrale (astrocitoame, glioblastoame, meduloblastoame), adenoame suprarenale (acestea sunt, de obicei, non-secretoare si adesea gasite la autopsie) si carcinoame pancreatice si hepatice (hepatoblastoame); cu toate acestea, asocierea dintre tumorile din urma si FAP nu a fost constatata statistic.

Diagnosticul diferential al GS include sporadice chisturi epidermoide (multiple) si/sau chisturi trichilemale, MAP (MYH polipoza asociata) si sindromul Turco, considerat ca o varianta a FAP asociat polipozei de colon, pete maronii „cafe-au-lait” si tumori maligne ale sistemului nervos central.
Screening-ul si supravegherea pentru GS/FAP includ sigmoidoscopii anuale incepand de la varsta 10 -12 ani pentru toate persoanele care prezinta o mutatie APC si pentru familiile cu diagnostic clinic de FAP, dar fara a se fi identificat o mutatie APC. La identificarea adenoamelor colorectale ar trebui sa fie luata in considerare operatia chirurgicala. Procolectomia preventiva si ileostomia terminala permanenta sunt indicate pentru toti purtatorii mutatiei la sfarsitul celei de-a doua sau a treia decade a vietii. Chemopreventia cu sulindac, agent anti-inflamator nesteroidian, s-a dovedit a fi utila, deoarece induce regresia adenoamelor colorectale, desi eficacitatea sa pe termen lung este variabila, iar acestui medicament aparent ii lipseste beneficiul semnificativ al regresiei adenoamelor duodenale sau prevenirea aparitiei adenoamelor la purtatorii mutatiei APC. Alti inhibitori selectivi COX-2 (celecoxib, rofecoxib) au fost, de asemenea, incercati”.

Membrii familiilor la care s-a identificat o mutatie cunoscuta APC, dar care nu au fost testati genetic, ar trebui sa inceapa screening-ul sigmoidoscopic de la varsta de 10-12 ani, care ulterior poate fi efectuat mai putin frecvent in cazul in care nu a fost gasita nicio dovada de polipoza. Studiul explorativ ar trebui sa includa, de asemenea, cautarea de polipi gastroduodenali, radiografii scheletice si examinarea fundului de ochi.
Tratamentul chisturilor si osteoamelor consta in excizia chirurgicala. Agentii antiinflamatori nesteroidieni (indometacin, sulindac si tamoxifen) pot reduce dezvoltarea tumorilor desmoide. Chimioterapia cu doxorubicina – dacarbazin si isofosfamid este utila in cazul tumorilor agresive.
Rolul interventiei chirurgicale in cazul tumorilor desmoide este controversat deoarece apar de obicei recidive, iar tumorile recurente se comporta de obicei mai agresiv.

Tricodiscomul/ fibrofoliculomul/ acrocordonul si sindromul Birt-Hogg-Dube (OMIM 135150)

Tricodiscomul si fibrofoliculomul sunt strans legate de tumori care fac parte din spectrul de proliferari hamartomatoase ale foliculului de par si ale tesutului mezenchimal ce il inconjoara. Din punct de vedere clinic se manifesta ca niste papule mici (1-5 mm), de culoarea pielii, albicioase sau galbui, situate de obicei pe fata si gat, mai rar pe partea superioara a corpului (Fig. 7). Leziunile pot fi ombilicate sau pot arata ca niste comedoane inchise. Histologic, prezinta o proliferare mixta a radacinii externe a foliculilor de par si tesuturile inconjuratoare fibroase.
Asocierea de leziuni multiple (> 10) sugestive pentru fibrofoliculom, tricodiscom sau acrocordon din punct de vedere clinic, din care cel putin una este dovedita histologic, duce la diagnosticul de sindrom Birt-Hogg-Dube (BHDS). Acesta este un sindrom genetic rar transmis ca o trasatura dominanta autozomala, care se manifesta de obicei clinic in timpul celei de-a treia decade a vietii. Primul caz de acest sindrom a fost prezentat de Hornstein si Knickenberg, care au raportat doi frati cu fibroame multiple perifoliculare si polipoza de colon. Leziunile pielii in cazul sindromului „Hornstein-Knickenberg” apar patologic identice cu cele de BHDS.

Sindromul Birt-Hogg-Dube este cauzat de mutatii ale genei BHD / FLCN heterozigote (stergeri, alipiri, insertii, nonsens sau missens), o gena supresoare de tumori (OMIM * 60727) localizata pe cromozomul 17p11.2. Aceasta codifica protein foliculina (FLCN), prezenta in mai multe tesuturi umane, inclusiv piele si anexele sale, rinichi, plamani, pancreas, glanda parotida, neuroni, macrofage si limfocite. FLCN interactioneaza cu proteina FNIP1 si scade activitatea mTOR. Cele mai multe mutatii au scopul de a termina prematur FLCN, ceea ce duce la pierderea functiei. Modele animale cu sindrom BHD exista la cainii ciobanesti germani si rozatoare. O linie de celule a fost de asemenea stabilita la un pacient cu cancer renal cu BHDS, care permite studiul caii corespunzatoare genei.

Manifestarile extracutanate ale BHDS includ:

carcinoame ale celulelor renale, cele predominant cromofobe si oncocitoame, carcinoame cu celule clare si hibride au fost, de asemenea, raportate. Riscul relativ pentru aceste tumori este crescut de 9 ori in comparatie cu populatia in general;
pneumotorax spontan recurent, emfizem si chisturi pulmonare. Riscul ca pacientii cu BHD sa dezvolte pneumotorax spontan este crescut de 50 ori, comparativ cu populatia de control;
multe alte tumori au fost raportate in asociere cu BHD, afectand in special glanda tiroida (carcinom medular, adenom folicular, gusa multinodulara) si colonul (polipi si adenocarcinoame), potrivit raportului lui Hornstein si Knickenberg. Cu toate acestea, un studiu epidemiologic laborios nu a gasit nicio asociere statistica semnificativa cu tumorile de colon.

In mod similar, alte tipuri de tumori au fost raportate ocazional la pacientii cu BHDS (tumori ale glandei parotide / oncocitoame, (angio)lipoamele, nervi ai tesutului conjunctiv, fibroame perivasculare si ale mucoaselor, melanoame, carcinom endometrial, mucinoza focala cutanata), dar semnificatia acestor asocieri nu a fost statistic justificata. Angiofibroamele faciale multiple au fost proeminente la nivel cutanat la un pacient.

Nici exista nicio orientare strict definita pentru urmarirea pacientilor cu BHDS. Se recomanda ca pacientii sa faca radiografii toracice, tomografie computerizata abdominala si/sau examinare renala cu ultrasunete la momentul diagnosticului, apoi la intervale de 1- 5 ani pe tot parcursul vietii. Screening-ul pentru patologia colonului poate fi, de asemenea, justificat in special dupa varsta de 50 de ani. Tratamentul leziunilor pielii este dificil. Excizia chirurgicala, ablatie cu laser cu CO2 combinat cu laser Er:YAG, laser cu izotretinoin sistemic si vapori de cupru, procedura de inalta frecventa/ hyfrecation si chiuretaj au fost testate cu rezultate diferite. Recidivele nu sunt ceva neobisnuit. Rapamicina a dat rezultate interesante in tratarea tumorilor BHDS la soareci, iar utilizarea sa la oameni reprezinta o perspectiva promitatoare.

Concluzie

Natura histologic benigna a celor mai multe dintre tumorile anexelor pielii discutate mai sus este inselatoare si nu trebuie sa distraga atentia de la gradul de constientizare a riscului de cancer care sta la baza sindroamelor si pe care aceste leziuni il pot anunta. Chiar daca diagnosticul corect al acestor sindroame ar trebui sa se bazeze pe screening-ul molecular precis, dermatologii joaca un rol important in depistarea pacientilor cu aceste sindroame complexe potential letale, subliniind valoarea evaluarii clinicopatologice atente a pielii in medicina generala.