Vaccinurile intranazale, avantaje și provocări

Problema adjuvanţilor compatibili cu mucoasa umană

Îmbunătățirea imunogenității antigenilor prin utilizarea de adjuvanți (care pot acționa și ca sisteme de administrare) este văzută ca o soluţie eficientă pentru dezvoltarea vaccinurilor administrate via mucoasă. Totuşi, identificarea unui adjuvant redutabil, evitând reactogenitatea sau toxicitatea, rămâne deocamdată o provocare majoră. Adjuvanții autorizați existenți, cum ar fi alum și, într-o măsură mai mică, MF59, nu sunt adecvați ca adjuvanți pentru administrarea de vaccinuri pe cale mucoasă și, cel mai adesea, nu induc anticorpi specifici mucoasei [7].

În ultimii ani, au fost testați o serie de adjuvanți pentru dezvoltarea  vaccinurilor intranazale precum: MF59, lipopolizaharidele, agoniștii TLR (receptorii toll-like), chitosanul, trimetilchitosanul, proteina de membrană externă bacteriană și toxina holerică sau enterotoxina termolabilă (LT) din E. coli [5].

Pericolul utilizării unor adjuvanţi inadecvaţi a devenit şi mai evident în urma reacţiilor adverse raportate după un vaccin experimental nazal împotriva gripei, cu virus inactivat şi adjuvant tip LT. În contextul imunizărilor făcute în Elveţia în sezonul 2000-2001 cu acest vaccin, au fost înregistrate zeci de cazuri de paralizie facială (Bell’s Palsy) și alte evenimente adverse legate de tulburări ale nervilor faciali [9].

Este nevoie aşadar de strategii noi pentru selectarea de adjuvanţi siguri, nu doar eficienţi. De exemplu, date pozitive privind siguranţa au fost obţinute prin ţintirea celulelor dendrice şi a celulelor M cu adjuvanţi ca oligodeoxinucleotida CpG (CpG ODN) şi ligandul Flt3. CpG ODN mimează efectul imunostimulator al ADN bacterian, iar Flt3 este asociat cu stimularea celulelor dendrice [10].

Problema vaccinurilor inactivate vs. viu atenuate

În afară de vaccinul antigripal inactivat din Elveţia şi retras ulterior din cauza efectelor adverse, vaccinurile intranazale aprobate până în prezent sunt doar cu virus atenuat. Vaccinurile cu virus viu oferă o serie de avantaje ca: imunitate de lungă durată, o eficacitate sporită, o mai bună protecție încrucișată faţă de cele inactivate, costuri reduse etc.

Acestea prezintă totuşi şi puncte slabe sau dezavantaje. De exemplu, inabilitatea de a produce un răspuns imun adecvat la unele persoane adulte, expuse în trecut la tulpini de virus similare [11]. Nu sunt de neglijat nici riscul reversiei la o formă agresivă a patogenului atenuat ori existenţa contraindicaţiei de administrare la unele categorii de persoane precum pacienţi imunocompromişi, suferinzi de anumite boli cronice, femei însărcinate etc.

Pentru a reuşi să dezvolte vaccinuri inactivate cu administrare via mucoasa, cercetătorii trebuie să depăşească o multitudine de bariere fizice, imunologice şi chimice, după cum subliniază Claire-Anne Siegrist, expert în vaccinologie şi pediatrie [12]. Alternative viabile ar putea oferi unele dintre formulele mai noi de vaccinuri precum vaccinurile cu virozomi, subunităţi sau vectori virali, vaccinurile recombinante cu proteine antigenice, vaccinurile pe bază de acizi nucleici sau cele de producţie sintetică cu peptide antigenice de sinteză chimică [13].

Problema toleranţei imune a mucoaselor

Toleranţa imună a mucoasei apare atunci când expunerea la antigen induce o stare caracterizată prin absenţa răspunsului imun la nivel sistemic şi prezenţa răspunsului imun doar în zona efectoare respectivă a mucoasei [1]. Potrivit lui Otczyk şi Cripps, această definiție trebuie extinsă cu hiporeactivitatea imună în zonele efectoare ale mucoaselor și/sau sistemică, după expunerea la antigeni a mucoasei prin colonizare microbiană sau, posibil, prin vaccinare. Cei doi cercetători consideră că această hiporeactivitate observată ar putea fi legată de dezvoltarea unei stări de homeostazie imună, ce limitează răspunsurile inflamatorii în special la nivel de mucoase, dar și din punct de vedere sistemic.

Toleranţa imună a mucoasei este mai pregnantă în cazul imunizării pe cale orală, însă se manifestă şi la nivelul mucoasei nazale. În scopul combaterii acestei reacţii nedorite a imunizărilor pe cale mucoasă, sunt testate mai multe forme de vaccinuri, transportori (carriers) şi adjuvanţi.

Problema formei farmaceutice ideale

În pofida unei administrări destul de precise, spray-ul nazal nu poate exclude ca o parte din cantitatea de vaccin să se prelingă în afara nărilor sau să ajungă în cavitatea orală.

De aceea, este studiată posibilitatea includerii unui agent de gelifiere, cu rol mucoadeziv, care să aibă capacitatea de a penetra mucusul, oferind un timp de rezidență crescut. Problema agenţilor de gelifiere este însă la fel de delicată ca şi cea a agenţilor mucoadezivi sau a adjuvanţilor. Se iau în calcul, de asemenea, şi forme solide precum pulberile pentru spray-uri nazale uscate (de tipul vaccinului dezvoltat pentru combaterea Antraxului) sau inserţiile – tablete care se dizolvă în contact cu mucoasa nazală [5].

Cercetările actuale includ şi formule mult mai inovative precum utilizarea nanoparticulelor sau nanocapsulelor. „Aceste noi sisteme de carriers (transportori) sunt de așteptat să depășească barierele mucoasei orale, nazale, intestinale, rectale și genitale, pe de-o parte, prin încapsularea componentelor vaccinului, pentru a le proteja de mediul neprimitor al mucoasei și a ţinti sistemul imunitar al acesteia; și, pe de alta, prin încorporarea adjuvanților care sporesc răspunsurile imune ale mucoasei. Acești transportatori noi sunt fabricați din polimeri naturali sau sintetici, lipide, proteine sau materiale anorganice care formează particule și capsule de dimensiuni și structuri controlate” [8].

Ce se prefigurează

Viitoarele vaccinuri nazale vor avea capacitatea atât să prevină infecţii precum hepatita B, HIV, herpes simplex sau tuberculoza, cât şi să trateze anumite maladii deja instalate. Imunoterapia nazală pentru tratamentul unor forme de cancer și al bolii Alzheimer generează în prezent un mare interes. O atenție specială este acordată utilizării vaccinurilor terapeutice destinate bolilor autoimune cum ar fi diabetul de tip I, ateroscleroza, scleroza multiplă, artrita reumatoidă, lupusul sau boala Crohn [5]. Dacă vaccinologii vor reuşi să învingă barierele imune ale mucoasei, o parte dintre aceste vaccinuri inovative nazale s-ar putea concretiza chiar în următorii ani.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. D. C. Otczyk, A. W. Cripps – Mucosal immunization – A realistic alternative; Human vaccines 6:12, 978-1006; December 2010; Landes Bioscience;
2. J. R. McGhee – Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT), Encyclopedia of Immunology (Second Edition), 1998, Pages 1774-1780;
3. Robyn Seipp – Mucosal immunity and vaccines, the science creative quarterly, August 2006;
4. F.W. van Ginkel, H. H. Nguyen, J. R. McGhee – Vaccines for Mucosal Immunity to Combat Emerging Infectious Diseases, Emerging Infectious Diseases, Vol. 6, No. 2, March–April 2000;
5. H. Yusuf, V. Kett – Current prospects and future challenges for nasal vaccine delivery; Hum Vaccin Immunother. 2017 Jan; 13(1): 34–45;
6. R. Mallory – MedImmune/AstraZeneca – Results of Randomized Trial of a New H1N1 LAIV Strain in US Children, February 2018;
7. M. Zaman, S. Chandrudu, I. Toth – Strategies for intranasal delivery of vaccines; Drug Deliv Transl Res. 2013 Feb; 3(1): 100–109;
8. J-P. Kraehenbuhl, M. R. Neutra – Mucosal Vaccines: Where Do We Stand?, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 2609-2628;
9. M. Mutsch, W. Zhou, P. Rhodes, M. Bopp, R. T. Chen, T. Linder, C. Spyr, R. Steffen – Use of the Inactivated Intranasal Influenza Vaccine and the Risk of Bell’s Palsy in Switzerland; N Engl J Med 2004; 350:896-903;
10. Y. Fujkuyama, D. Tokuhara, K. Kataoka, R.S. Gilbert, J.R. McGhee, Y.Yuki, H. Kiyono, K. Fujihashi – Novel vaccine development strategies for inducing mucosal immunity; Expert Rev Vaccines. 2012 Mar; 11(3):367-79;
11. T. Azegami, Y. Yuki, H. Kiyono – Challenges in mucosal vaccines for the control of infectious diseases; International Immunology, Volume 26, Issue 9, 1 September 2014, Pages 517–528;
12. Claire-Anne Siegris – Vaccine Immunology, World Health Organzation;
13. Jonathan Seals – New paradigms for immunoprotective countermeasures; February 7, 2017; www.hhs.gov.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie