Xeroderma pigmentosum (XP), o genodermatoză rară cu fotosensibilitate extremă

Xeroderma pigmentosum (XP) este o genodermatoză rară cu transmitere autozomal recesivă, ce se caracterizează prin sensibilitate crescută la radiația ultravioletă, ceea ce conduce la apariția prematură a unor modificări pigmentare ale pielii și la o incidență crescută a cancerelor tegumentare și ale mucoaselor. Boala este determinată de mutații survenite în una din cele 8 gene implicate în recunoașterea și repararea defectelor ADN-ului, determinate de radiația ultravioletă, prin procesul ce poartă denumirea de NER (reparare prin excizie de nucleotide). Cele mai importante aspecte în managementul xeroderma pigmentosum sunt fotoprotecția foarte riguroasă, pe de o parte, și depistarea precoce și tratamentul cancerelor de piele în forme cât mai incipiente, pe de altă parte, obiective care conduc la ameliorarea calității vieții și prelungirea speranței de viață a acestor pacienți.

Xeroderma pigmentosum – introducere

Xeroderma pigmentosum (XP) este o genodermatoză rară cu transmitere autozomal recesivă, ce se caracterizează prin sensibilitate crescută la radiația ultravioletă, ceea ce conduce la apariția prematură a unor modificări pigmentare ale pielii și la o incidență crescută a cancerelor tegumentare și ale mucoaselor [1].

Corpul uman trece printr-un proces de îmbătrânire atât intrinsecă (cronologică), cât și extrinsecă (rezultatul interacțiunii cu factorii externi), pielea reprezentând o oglindă a acestui proces. Din cauza acumulării accelerate a deteriorărilor ADN-ului, bolile care afectează repararea ADN-ului (precum xeroderma pigmentosum) pot constitui modele foarte bune pentru îmbătrânirea umană. Principalele manifestări ale XP – poikilodermia, lentiginoza și malignitățile cutanate – sunt frecvente în rândul populației generale, dar la vârste mai înaintate. Pacienții cu XP prezintă și afectări oculare survenite în procesul de fotoîmbătrânire, precum pterigion și malignități oftalmice. În plus, aproape un sfert dintre acești pacienți raportează și semne sistemice de îmbătrânire prematură – neuropatie periferică, pierdere neurosenzorială a auzului și neurodegenerare. Neoplazii precum cancerul pulmonar, tumori ale sistemului nervos central, leucemiile și limfoamele, dar și nodulii tiroidieni apar mai devreme în viața acestor pacienți.

Este important de menționat și faptul că pacientele cu XP sunt afectate de insuficiență ovariană prematură, cu până la 20 de ani mai devreme, comparativ cu populația generală. Toate aceste aspecte clinice atrag atenția asupra importanței cruciale a procesului de reparare a ADN-ului, în menținerea integrității genomice și, astfel, în amânarea îmbătrânirii și prelungirea vieții umane [2].
Din punct de vedere istoric, xeroderma pigmentosum a fost descrisă pentru prima dată de către dermatologul austriac Ferdinand Ritter von Hebra și de maghiarul Moritz Kaposi, în 1874 și 1883. În 1932, Sanctis și Cacchione au observat asocierea XP cu disfuncțiile neurologice. În 1960, cercetătorul James Cleaver, care la acel moment studia procesul de reparare a ADN-ului prin excizie de nucleotide (NER), a realizat o biopsie a unui pacient cu XP și a remarcat deficiența respectivelor celule de a utiliza calea NER. Descoperirea lui a constituit un punct de plecare excelent pentru toate cercetările legate de deteriorarea ADN-ului, mutageneză, carcinogeneză și boli determinate de anomalii apărute în repararea ADN-ului [3].

Epidemiologie

Xeroderma pigmentosum a fost raportată în întreaga lume, dar cu variabilitate foarte mare în funcție de regiunea geografică: de la 2,3 cazuri/1.000.000 în Europa de vest, până la 1/250.000 în Statele Unite și chiar 1/20.000 în Japonia. Este, de asemenea, mai frecventă în arii precum Orientul Mijlociu sau Africa de Nord, unde sunt întâlnite căsătoriile între rude apropiate. Ambele sexe sunt afectate în mod egal [4,5].

Patogeneză

Xeroderma pigmentosum se transmite autozomal recesiv, cu penetranță de 100%. Fiecare celulă din corpul uman deține două copii ale fiecărei gene: o copie moștenită de la mamă și o copie moștenită de la tată. Patternul de transmitere autozomal recesivă presupune faptul că ambii părinți trebuie să transmită mutația genetică pentru ca un copil să fie afectat, persoanele care prezintă doar o singură copie a acestei mutații fiind numite purtătoare. Probabilitatea ca un copil să prezinte mutațiile care determină boala atunci când ambii părinți sunt purtători este, astfel, de 25% [5].

Boala este determinată de mutații survenite în una dintre cele 8 gene implicate în recunoașterea și repararea defectelor ADN-ului determinate de radiația ultravioletă, prin procesul ce poartă denumirea de NER (reparare prin excizie de nucleotide) [1].

Procesul de reparare prin excizie de nucleotide (NER) poate fi subdivizat în două căi: repararea cuplată la transcripție (transcription-coupled repair – TCR) și repararea globală a genomului (global genome repair – GGR):

• TCR: proteinele specializate blochează activitatea ARN-polimerazei II după recunoașterea secțiunii ADN anormale, fotodeteriorate;
• GGR: proteinele specializate recunosc ADN-ul alterat de ultraviolete, anormal, și îl evidențiază pentru reparare.

Ambele căi au ca obiectiv final desfășurarea helixului ADN și extragerea fragmentelor alterate de mici dimensiuni, aceste defecte fiind ulterior reparate cu ajutorul ADN polimerazei și ligazelor [1].

Clasificare

În funcție de genele afectate și proteinele asociate, xeroderma pigmentosum poate fi clasificată în 8 subgrupuri:

1. XPA (XPA) – proteină implicată în derularea ADN-ului;
2. XPB (ERCC3) – helicază implicată în derularea ADN-ului;
3. XPC – proteină care recunoaște defecte ale genomului global;
4. XPD (ERCC2) – helicază implicată în derularea ADN-ului;
5. XPE (DDB2) – proteină care recunoaște defecte ale genomului global;
6. XPF (ERCC4) – proteină care împreună cu ERCC1 formează o endonuclează care incizează ADN-ul deteriorat, pentru reparare;
7. XPG (ERCC5) – endonuclează care incizează ADN-ul deteriorat;
8. XPV (POLH) – polimerază ADN eta care realizează sinteza ADN translezională printr-un mecanism de reparare postreplicativă [1].

XPA este forma cea mai frecventă, în timp ce XPE este destul de rară. În ceea ce privește severitatea bolii și prezența sau absența manifestărilor de afectare cutanată, de sistem nervos central și a celor oftalmologice, XPG este forma cea mai severă, în vreme ce XPF este o formă ușoară [3].

Tablou clinic

Indiferent de tipul de xeroderma pigmentosum, manifestările clinice includ modificări pigmentare cutanate cu debut precoce, dezvoltarea prematură a tumorilor cutanate și acuze oftalmologice de tipul fotofobiei, eritemului conjunctival important, cheratitei severe [1].

Manifestările dermatologice precedă manifestările neurologice sau oftalmologice. Copiii care suferă de această boală sunt normali la naștere, dar dezvoltă simptome în primii ani de viață (în 75% din cazuri, între 6 luni și 3 ani, dar vârsta de debut poate să varieze). Rata de progresie nu este influențată de vârsta debutului și are un grad înalt de impredictibilitate. În cele mai multe dintre cazurile cu debut în copilăria precoce, stadiul tumoral se dezvoltă înaintea vârstei de 20 de ani, dar există și variante cu debut în copilăria precoce și evoluție benignă și variante cu debut tardiv și evoluție galopantă, spre dezvoltarea neoplaziilor [6,3].

Când un bebeluș ajunge la medic cu dermatite sau arsuri solare semnificative, cu dezvoltare de vezicule sau bule în urma unei expuneri solare minime, cu persistență de lungă durată a acuzelor cutanate, medicul trebuie să aibă în vedere diagnosticul de XP [3].

Manifestările dermatologice inițiale includ eritem difuz, descuamare și pigmentări similare pistruilor, dezvoltate la nivelul zonelor fotoexpuse (regiune facială și palmară, apoi regiune cervicală și la nivelul membrelor inferioare, buzelor și conjunctivei), pe fondul unei hipersensibilități la radiația UV. Ulterior eritemului, se dezvoltă tulburări pigmentare, telangiectazii și deteriorare actinică. XP face parte din spectrul bolilor care determină poikilodermie, termen ce înglobează eritemul, hiperpigmentările, hipopigmentările, telangiectaziile și cicatricile. Evolutiv, pielea deteriorată actinic devine mai subțire, mai atrofică și mai uscată, ceea ce a condus la terminologia utilizată și în momentul de față pentru această boală (xeroderma = piele uscată) [3,6].

La această categorie de pacienți, cancerele de piele se dezvoltă cu o frecvență mare și la vârste mult mai reduse, comparativ cu populația generală. Într-un studiu realizat pe o cohortă de 106 pacienți diagnosticați cu XP, într-un interval de 40 de ani, s-a observat faptul că riscul de cancer de piele non-melanocitar (carcinoame bazocelulare și spinocelulare) a fost de 10.000 de ori mai mare, iar riscul de melanom de 2.000 de ori mai mare decât în rândul populației generale. Vârsta medie la debut în cazul pacienților cu XP este de 9 ani pentru cancerele non-melanocitare, respectiv 22 de ani pentru melanom [1].

În plus, se estimează că incidența cancerelor intraorale la pacienții cu XP este de 3.000 – 10.000 de ori mai mare comparativ cu populația generală, având cele mai frecvente localizări la nivelul vârfului și suprafeței dorsale a limbii [1].

La nivel global, două treimi dintre pacienții cu xeroderma pigmentosum decedează înainte de împlinirea vârstei de 20 de ani. În momentul de față se fac eforturi consistente pentru conștientizarea bolii și inaugurarea prematură și riguroasă a mijloacelor de fotoprotecție adecvată, cu îmbunătățirea supraviețuirii. Printre cauzele de deces se numără atât dezvoltarea metastazelor multiple, cât și susceptibilitatea crescută la infecții și apariția complicațiilor neurologice [6].

Manifestările oculare apar la până la 40% dintre pacienți și includ fotofobie semnificativă, cheratită și opacifiere corneană, dar și căderea genelor, ectropion și cancere oculare (carcinom spinocelular și melanom la nivelul zonelor oftalmice fotoexpuse) [4].

Manifestările neurologice afectează un procent de 20 – 30% dintre pacienții cu XP, în mod special grupul XPD, și includ: retard mintal, diminuarea sau absența reflexelor osteotendinoase, spasticitate, ataxie (pierderea controlului asupra mușchilor), surditate neurosenzorială, neuropatie periferică, modificări electroencefalografice. Acestea sunt urmarea distrugerii neuronale prin acumulare de alterări ale ADN-ului, în absența utilizării căii NER. Cea mai gravă formă de afectare neurologică este sindromul De Sanctis-Cacchione, cu microcefalie, deteriorare progresivă a capacității intelectuale, întârziere de creștere și dezvoltare sexuală, surditate, ataxie, tetrapareză [4,6].

Important de menționat este și faptul că acești pacienți au un risc de 10 – 20 de ori mai mare de a dezvolta malignități interne la nivel cerebral, pulmonar, gastrointestinal, renal sau hematopoietic [4].

Xeroderma pigmentosum – diagnostic

Diagnosticul se bazează inițial pe tabloul clinic corelat cu istoricul familial, dar confirmarea se face prin testare genetică. Testarea genomică completă (full genomic testing) reprezintă metoda ideală, dar în situațiile în care aceasta nu este disponibilă se pot utiliza inclusiv teste care evaluează prezența unei singure gene (single-gene testing) sau paneluri multigene (multigene panel) [1].
În cazul familiilor cu istoric de xeroderma pigmentosum și mutații confirmate molecular, diagnosticul prenatal este indispensabil. Testarea ADN se poate realiza pe celule derivate din vilozități coriale sau amniocitele mamei [1].
În ceea ce privește diagnosticul diferențial, trebuie excluse alte boli care afectează calea NER și se prezintă cu fotosensibilitate și fenotip similar: sindromul Cockayne, sindromul cerebro-oculo-facio-scheletal (sindromul COFS), tricotiodistrofia (TTD) sau sindromul de sensibilitate la radiațiile UV. De asemenea, trebuie excluse și boli fotosensibilizante cauzate de alterări ale altor mecanisme de protecție ADN, precum: sindromul Bloom, sindromul Rothmund-Thomson și protoporfiria eritropoietică [1].

Tratament

Cel mai important aspect în managementul xeroderma pigmentosum este fotoprotecția foarte riguroasă (evitarea ieșirilor diurne, utilizarea a două straturi de haine, a pălăriilor cu bor larg, a ochelarilor de protecție cu filtre ultraviolete și scuturi laterale și a cremelor de fotoprotecție cu spectru larg – total sun-block). Spectrul luminos care afectează acești pacienți se situează în intervalul 290 – 340 nm, motiv pentru care trebuie evitate și sursele de lumină fluorescentă. Prin evitarea expunerii UV, acești pacienți se află la risc mare de hipovitaminoză D, ceea ce indică suplimentarea orală cu vitamina D și calciu [1,4,6].
Tumorile cutanate trebuie diagnosticate și tratate precoce. Se pot utiliza: 5-florouracilul topic, imiquimodul și crioterapia pentru leziunile premaligne, peelingurile chimice și dermabraziunea, intervențiile chirurgicale, care pot să meargă chiar până la grefare pe suprafețe mari, dar este contraindicată utilizarea terapiei fotodinamice [1,6].
A mai fost studiată chemoprevenția cancerelor cutanate prin utilizarea de retinoizi sistemici (acitretin, isotretinoin) în doze mari, mecanismul de acțiune presupus fiind de modulare a proliferării, diferențierii și apoptozei celulare. Un studiu care a inclus 5 pacienți cu XP, tratați cu isotretinoin 2 mg/kg/zi, timp de 2 ani, a remarcat o incidență a cancerelor de piele non-melanocitare de aproximativ 8,5 ori mai mare după întreruperea tratamentului [1].
Tratamentul manifestărilor oculare include utilizarea ochelarilor de protecție și a lacrimilor artificiale pentru protecția corneei, dar și cheratoplastie, transplant cornean, cheratoprotezare, în fazele avansate [1].
Tratamentul manifestărilor neurologice include terapia fizicală sau ocupațională, în fazele inițiale, și utilizarea scaunelor cu rotile sau instituționalizarea în centre specializate, în fazele avansate [1].

Concluzii

Xeroderma pigmentosum este o boală rară pentru care nu s-a descoperit încă un tratament curativ, deși s-au elaborat diverse strategii pentru prevenția și tratamentul acuzelor cutanate dezvoltate în cadrul acesteia. Din acest motiv, se impune diagnostic precoce și inițierea măsurilor profilactice la vârste cât mai mici. Obiectivele primare sunt îmbunătățirea calității vieții, creșterea speranței de viață și elaborarea unui tratament curativ prin explorarea terapiei genice [7].

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Jennifer L. Hand, Catherine Gupta Warner. Xeroderma Pigmentosum. www.uptodate.com. [Online] May 2023;
2. Elizabeth R. H. Rizza, John J. DiGiovanna, Sikandar G. Khan, Deborah Tamura, Jack D. Jeskey, Kenneth H. Kraemer. 4, Xeroderma Pigmentosum: A Model for Human Premature Aging s.l.: Journal of Investigative Dermatology, 2021, Vol. 141;
3. Shamim I. Ahmad, Fumio Hanaoka. Molecular Mechanisms of Xeroderma Pigmentonsum. Advances in Experimental Medicine and Biology. s.l.: Springer Science, 2008, Vol. 637;
4. Jean L. Bolognia, Julie V. Schaffer, Lorenzo Cerroni s.l. Dermatology, Fourth Edition. Elsevier, 2018;
5. Sewon Kang, Masayuki Amagai, Anna L. Bruckner, Alexander H. Enk, David J. Margolis, Amy J. McMichael, Jeffrey S. Orringer. Fitzpatrick`s Dermatology 9 edition. s.l.: McGraw-Hill Education, 2019;
6. Tony Burns, Stephen M. Breathnach, Neil Cox, Christopher E.M.Griffiths. Rook`s Textbook of Dermatology, 8th Edition. s.l.: Wiley-Blackwell, 2010;
7. Xeroderma pigmentosum: an updated review. Alexander KC Leung, Benjamin Barankin, Joseph M Lam, Kin Fon Leong, Kam Lun Hon. 11, s.l.: Drugs Context, 2022.

Dr. Mariana-Georgiana Ristea

Medic rezident dermato-venerologie, Spitalul Universitar de Urgență Elias, București