Influența fumatului în administrarea medicamentelor

Fumatul reprezintă o problemă majoră de sănătate publică. Fumul de țigară conține constituenți toxici (nicotină, hidrocarburi aromatice polinucleare, nitrozamine, monoxid de carbon) pentru organismul uman. Fumatul este responsabil de apariția cancerului, patologiilor cardiovasculare și pulmonare și a diabetului zaharat de tip II. De asemenea, fumul de țigară poate interacționa cu administrarea unor medicamente, rezultatul fiind obținerea unui răspuns ineficient din punct de vedere terapeutic. Astfel, este necesară cunoașterea interacțiunilor de ordin farmacocinetic și farmacodinamic pentru o gestionare eficientă și sigură a tratamentului medicamentos.

Fumatul favorizează apariția dizabilităților

În prezent fumatul reprezintă o problemă majoră de sănătate publică deoarece este asociat cu afectarea organelor și apariția dizabilităților. Fumatul este implicat în apariția diabetului zaharat de tipul 2 și poate provoca afectare cardiovasculară și boli pulmonare ce pot evolua până la cancer pulmonar. De asemenea, consumul de tutun în timpul sarcinii crește riscul unei nașteri premature sau a sindromului de moarte subită a nou-născutului [1].

La nivel global, în urma fumatului, au fost raportate peste 8 milioane de decese pe an, dintre care 7 milioane sunt urmarea consumului activ de tutun, iar aproximativ 1,2 milioane fumatului pasiv. În ciuda eforturilor depuse cu scopul de a reduce tabagismul, Europa prezintă cea mai mare prevalență a acestuia în rândul adulților, dar și al adolescenților. Conform statisticilor, România se situa pe locul 9 în Uniunea Europeană, cu un procent de 27,2% de fumători din populația cu vârstă mai mare de 15 ani în 2014, bărbații fumători fiind în număr mai mare comparativ cu femeile [2,3,4].

Farmacogenomică: tratamentul personalizat al pacientului hipertensiv

Fumatul nu duce doar la dezvoltarea diferitelor patologii, ci este responsabil și de apariția interacțiunilor de ordin farmacocinetic și farmacodinamic cu diferite medicamente. Din acest motiv, o cunoaștere amănunțită a acestor interacțiuni de către specialiștii din domeniul sănătății și inițierea unei consilieri adecvate referitoare la renunțarea la fumat sunt esențiale în reducerea tabagismului și obținerea unui efect eficient și sigur în urma tratamentului cu diferiți agenți farmacologici [5].

Compoziția fumului de țigară

Compoziția fumului de țigară este foarte complexă, acesta fiind alcătuit din aproximativ 7.357 de constituenți chimici. Dintre aceștia aproximativ 70 de substanțe sunt cancerigene [6].

O scurtă prezentare a substanțelor nocive asupra organismului uman include:

• Nicotina – este implicată în apariția dependenței printr-un mecanism de activare al circuitului dopaminergic al recompensei. De asemenea, determină creșterea ritmului cardiac și a tensiunii arteriale, vasoconstricție coronariană și cutanată;
• Hidrocarburile aromatice polinucleare (HAP) – prezintă efecte cancerigene, mutagene, teratogene. Malformații cardiace, afectarea ADN-ului celular și astmul copilului au fost asociate cu expunerea la hidrocarburi aromatice polinucleare în timpul sarcinii;
• Nitrozaminele – sunt cancerigene. N-nitrozonornicotina (NNN) afectează capacitatea de reproducere, iar 4-(metilnitrozamino)-1-3-(piridil)-butanona (NNK) este asociată cu un risc crescut de apariție a cancerului pulmonar;
• 1,4 butadiena – este cancerigenă și mutagenă. Produce iritații la nivelul tractului respirator superior, ochilor și pielii;
• Acetaldehida, formaldehida și acroleina – sunt substanțe cancerigene și iritante ale mucoaselor. Acroleina poate produce afectare cardiacă;
• Benzenul – acțiunea cancerigenă este susținută de studii preclinice și clinice. Afectează măduva osoasă și este incriminat de apariția leucemiei;
• Aminele aromatice – sunt implicate în apariția tumorilor metastazice la nivelul vezicii urinare la fumători;
• Cadmiul – este un metal toxic ce produce leziuni la nivelul creierului, ficatului și rinichilor. Prezintă și efect cancerigen;
• Acidul cianhidric – este responsabil de apariția efectelor de tipul greață, cefalee și oboseală;
• Monoxidul de carbon – produce afectare musculară și cardiacă manifestată prin oboseală, slăbiciune și amețeli [7,8,9].

Fumul de țigară și medicamentele, tipuri de interacțiuni

Interacțiunile dintre fumul de țigară și diverse medicamente sunt de ordin farmacocinetic (absorbția, distribuția, metabolizarea sau eliminarea sunt influențate) sau de ordin farmacodinamic.

Interacțiuni de ordin farmacocinetic

Hidrocarburile aromatice polinucleare (HAP) sunt inductori enzimatici cu potență crescută ai citocromului P450, izoformele 1A1, 1A2 (cea mai importantă) și posibil 2E1. De asemenea, acești constituenți toxici din fumul de țigară sunt responsabili de inducția enzimatică a glucuroniltransferazei [10,11]. Conform unor studii realizate pe animale de experiență, principalul alcaloid din fumul de țigară, nicotina:

• induce CYP2B1/2B2 în creierul șobolanilor, însă activitatea acestor enzime nu a fost influențată la nivel hepatic;
• induce CYP2E1 în creierul șobolanului, dar nu și la nivel hepatic;
• induce CYP2A1/2A2 la nivelul trunchiului cerebral și hipocamp și inhibă CYP2A1/2A2 în cortex, talamus și striatum [12,13,14].

Monoxidul de carbon este un inhibitor selectiv al enzimelor CYP (inhibă CYP2D6, dar nu a fost evidențiată influența sa asupra activității enzimelor CYP2C, CYP3A4, CYP1A2 sau Cyp2e1). O concentrație crescută a monoxidului de carbon este corelată cu o inhibiție enzimatică puternică [15,16,17].

Fig 1. Interacțiune de ordin farmacocinetic [6]

În studiile realizate pe șobolani, s-a observat că activitatea la nivel hepatic a enzimei CYP2E1 este scăzută în cazul expunerii la doze mari de cadmiu. Cadmiul nu influențează activitatea CYP34 [18].

Inducția enzimatică se manifestă prin creșterea metabolizării medicamentului (substrat). Astfel, din cauza consecinței farmacoterapeutice (scăderea efectului terapeutic) poate fi necesară administrarea unor doze crescute de medicament pentru a obține eficacitatea terapeutică în cazul pacienților fumători. O scădere a dozelor pentru a reduce riscul de apariție a reacțiilor adverse este necesară în cazul pacienților care renunță la fumat (fig. 1) [19].

Farmacoterapia tulburărilor de anxietate

Nu toate interacțiunile medicamentoase sunt importante din punct de vedere clinic. Interacțiunile majore depind de următorii factori:

• indicele terapeutic al medicamentului metabolizat (exemplu teofilina);
• calea principală de metabolizare a medicamentului [20].

Tabel 1. Interacțiuni de ordin farmacocinetic [21,22,23]

Interacțiuni de ordin farmacodinamic

Interacțiunile de ordin farmacodinamic sunt mediate în principal de nicotină (tabel 2) [12]. De asemenea întreruperea fumatului poate fi asociată cu exacerbarea unei afecțiuni psihiatrice preexistente [21].

Tabel 2. Interacțiuni de ordin farmacodinamic [21,22,23]

Concluzii

Fumul de țigară poate interacționa cu agenții farmacologici prin mecanisme farmacocinetice și farmacodinamice. De asemenea, renunțarea la fumat poate influența traseul medicamentului în organismul uman și poate duce la creșterea toxicității medicamentului în unele cazuri, fiind astfel necesară ajustarea dozelor.

Referințe bibliografice:

1. Tabacco Use. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/chronicdisease/resources/publications/factsheets/tobacco.htm, august 2020;
2. Tabacco – Data and statistics. World Health Organization. https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/tobacco/data-and-statistics, august 2020;
3. GBD compare – Viz Hub. Institute for Health Metrics and Evaluation. https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/, august 2020;
4. Cucu A, Cristea C, Calomfirescu C et al. Raportul Național al Stării de Sănătate al Populației, 2016. https://insp.gov.ro/sites/cnepss/wp-content/uploads/2014/11/SSPR-2016-3.pdf, august 2020;
5. Patel, Shivam. How Smoking Affects Medications. Pharmacy Times. https://www.pharmacytimes.com/contributor/shivam-patel-pharmd-candidate/2016/05/how-smoking-affects-medications, august 2020;
6. Naina Mohamed Pakkir Maideen. Tobacco smoking and its drug interactions with comedications involving CYP and UGT enzymes and nicotine. (2019). World J Pharmacol. 8(2), 14-25;
7. How Tobacco Smoke Causes Disease: The Biology and Behavioral Basis for Smoking-Attributable Disease: A Report of the Surgeon General. Atlanta (GA): Centers for Disease Control and Prevention (US); 2010. 3, Chemistry and Toxicology of Cigarette Smoke and Biomarkers of Exposure and Harm;
8. The Chemicals in Cigarette Smoke & Their Effectshttps://www.compoundchem.com/2014/05/01/the-chemicals-in-cigarette-smoke-their-effects/, august 2020;
9. What Chemicals Are In Cigarette Smoke? Medical News Today. https://www.medicalnewstoday.com/articles/215420#1, august 2020;
10. Bock KW, Frohling W, Remmer H, et al. Effects of phenobarbital and 3-methylcholanthrene on substrate specificity of rat liver microsomal UDP-glucuronyltransferase. Biochim Biophys Acta 1973; 327: 46-56;
11. Kroon, L. A. (2007). Drug interactions with smoking. American Journal of Health-System Pharmacy, 64(18), 1917–1921;
12. Zevin, S., & Benowitz, N. L. (1999). Drug Interactions with Tobacco Smoking. Clinical Pharmacokinetics, 36(6), 425–438;
13. Anandatheerthavarada HK, Williams JF, Wecker L. Differential effect of chronic nicotine administration on brain cytochrome P4501A1/2 and P4502E1. Biochem Biophys Res Commun 1993; 194: 312-8;
14. Anandatheerthavarada HK, Williams JF, Wecker L. The chronic administration of nicotine induces cytochrome P450 in rat brain. J Neurochem 1993; 60: 1941-4;
15. Benowitz NL, Jacob III P, Saunders S, et al. Carbon monoxide, cigarette smoking and CYP2E1 activity. Clin Pharmacol Ther 1999; 63: 154;
16. Leemann T, Bonnabry P, Dayer P. Selective inhibition of major drug metabolizing cytochrome P450 isozymes in human liver microsomes by carbon monoxide. Life Sci 1994; 54: 951-6;
17. Trela BA, Carlson GP, Mayer PR. Effect of carbon monoxide on the cytochrome P-450-mediated metabolism of aniline and p-nitroanisol in the isolated perfused rabbit lung. J Toxicol Environ Health 1989; 27: 331-40;
18. Alexidis AN, Rekka EA, Kourounakis PN. Influence of mercury and cadmium intoxication on hepatic microsomal CYP2E and CYP3A subfamilies. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1994; 85: 67-72;
19. The drugs metabolized by CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1 and UGT enzymes might be affected by tobacco smoking and the smokers taking medications metabolized by those enzymes, may need higher doses due to decreased plasma concentrations through enhanced induction b. GOV.UK. https://www.gov.uk/drug-safety-update/smoking-and-smoking-cessation-clinically-significant-interactions-with-commonly-used-medicines, august 2020;
20. Smoking and smoking cessation: clinically significant interactions with commonly used medicines. GOV.UK. https://www.gov.uk/drug-safety-update/smoking-and-smoking-cessation-clinically-significant-interactions-with-commonly-used-medicines#pharmacokinetic-interactions, august 2020;
21. Medicines Information Centre, Pharmacy Department, Smoking and Drug Interactions, Mersey Care NHS Trust. http://www.merseycare.nhs.uk/Library/What_we_do/Clinical_Services/Public_Health/Smoking_Interactions.pdf, august 2020;
22. Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. An update. Clin Pharmacokinet 1999;36:425–38;
23. Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health-Syst Pharm 2007;64:1917-21;
24. Lucas C, Martin J. Smoking and drug interactions. NPS Medicinenewise. https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/smoking-and-drug-interactions, august 2020.

Corina Andrei

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București