Intoxicatia cu organofosforice

Abstract:

The organophosphate (OP) pesticides inhibit acetylcholinesterase. Hence acetylcholine accumulates at nerve synapses and neuromuscular junctions, stimulating muscarinic and nicotinic receptors and the central nervous system.

Rezumat:

Pesticidele organofosforice inhiba acetilcolinesteraza, determinand acumularea de acetilcolina in fanta sinaptica si jonctiunea neuromusculara, in acest fel stimuland receptorii muscarinici, nicotinici si sistemul nervos central.

Sunt peste 3000 de formule diferite pesticide si peste 25000 de branduri de produse.

Insecticidele organofosforice includ clorpirifos, acid fosforotioic (Diazinon), diclorvos, fention, malation siparation; si insecticidele carbamice includ aldicarb, propoxur (Baygon), carbaril si bendiocarb (Ficam) (sunt utilizabile si numeroase altele). Ambenoniumul, neostigmina, fizostigmina sipiridostigmina sunt substante carbamice terapeutice, iar gazul sarin nervos este un organofosfat.

Gravitatea manifestarilor este diferita in functie de tipul substantei ingerate. In grupa foarte toxice includem: paration = ester al acidului tiofosforic (cel mai toxic),  etilparation+parafox 50E, selefos, metilparation(wofatox). Toxice severe sunt: Sytox,Epn, Tepp. Moderat toxice sunt: diazinon, fention, clor pirifos. Cu toxicitate redusa sunt: malathion, clorthioin, bromofos.

Caracteristici generale ale organofosforicelor

1. Solubilitate in esteri si majoritatea solventilor organici, insolubili in etil ester, insolubili in apa.
2. Stabilitate numai la pH acid sau neutru.
3. Lichid incolor sau galben, maron inchis sau verde.
4. Se comercializeaza sub forma de pulbere metalica 15-25%, lichid emulsifiabil 25-45%, praf 1-2%, aerosoli 10%

Intoxicatia acuta poate aparea in intoxicatiile profesionale sau intentionat intentavile de suicid.

Expunerea profesionala poate apare la ceicare participa la fabricarea pesticidelor organofosforice ( trebuie efectuate programe de instructie), la cei care aplica aceste pesticide ( de obicei este cea mai frecventa intoxicatie, deorece acesti lucratori nu cunosc bine metodele de protectie a muncii), la cei care manipuleaza,transporta si depoziteaza aceste produse, la cei care le prepara. Mai exista intoxicatii atunci cand aparatele cu care se lucreaza nu functioneaza normal, chiar daca lucratorii cunosc masurile de protectie.

Patrunderea in organism este posibila pe mai multe cai. Calea aeriana prin inhalarea aerosolilor de pesticide,calea cutanata si mucoase. Este cea mai frecvente intoxicatie profesionala si apare chiar si cu piele si mucoase integre. Calea orala este prezenta in intoxicatiile accidentale sau in tentativele de suicid.

Mod de actiune

Pesticidele organofosforice actioneaza prin blocarea ireversibila a aceticolinesterazei, determinand acumularea de acetilcolina in organism. Acetilcolinesteraza este esentiala pentru functionarea normala a nervilor, deci blocarea acestei enzime va determina acumularea de aceticolina si rezultatul va fi o suprastimulare a muschilor.

Acetilcolina a fost descrisa pentru prima data in anul 1915 de Henry Hallet Dale, la nivelul muschiului cardiac. A fost apoi reconfirmata de Otto Loewi care initial a denumit-o Vagusstof, din cauza observatiilor legate de nervul vag. Ambii cercetatori au primit in anul 1936 premiul Nobel pentru medicina.

In sistemul nervos periferic acetilcolina actioneaza pe receptorii de acetilcolina ai muschilor scheletici si deschide canalele de sodiu ale membranei celulare. Ionii de sodiu patrund in interior si genereaza contractia musculara.

La nivelul creierului acetilcolina este implicata in procesele de atentie si mentinere a starii de constienta.

Acetilcolina este sintetizata in neuronii colinergici din colina si acetilcoenzima A, in prezenta unei enzime numita acetil colintransferaza. Acetilcolinesteraza converteste acetilcolina la colina si acetat. Aceasta enzima se gaseste in fanta sinaptica.

Acetilcolina actioneaza la nivelul receptorilor. Sunt doua tipuri de receptori: receptori muscarinici si receptori nicotinici.

Acetilcolina este o molecula organica neurotransmitatoare. Este un ester al acidului acetic cu colina. Este un neurotransmitator al sistemului nervos autonom, actionand atat periferic cat si central. Este neurotransmitatorul de baza in ganglionii autonomii. Acetilcolina actioneaza si la nivelul inimii unde are efect inhibitor, determinand bradicardie. La nivelul muschilor scheletici are rol stimulator determinand excitarea jonctiunii neuromusculare.

Efectele organofosforicelor se datoreaza excesului de acetilcolina, prin blocarea ireversibila a acetilcolinesterazei. Acumularea acetilcolinei in neuronii motori determina suprastimulare la nivelul jonctiunii neuromusculare. Cand acest fenomen se intampla apar simptome ca: slabiciune musculara, fatigabilitate, crampe musculare, fasciculatii, paralizie musculara.

Cand acetilcolina se acumuleaza in ganglionii autonomi aceasta determina suprastimulare a receptorilor nicotinici in sistemul simpatic.  Simptomele care apar sunt hipertensiunea si hipoglicemia. Suprasaturarea receptorilor nicotinici in sistemul nervos central determina anxietate, cefalee, convulsii, ataxie, depresie respiratorie, colaps circulator, coma.  Cand are loc suprastimularea muscarinica datorata excesului de acetilcoina apar simptome vizuale, wheezing datorat bronhospasmului, cresterea cantitatii de secretii bronsice, accentuarea secretiei salivare, lacrimare, transpiratie, accelerarea peristalticii.

Simptomele pot apate acut sau cronic, fiind influetate de substanta chimica, cantitatea, calea de expunere, individualitatea de degradare a substantei.

Sunt descrise o serie de efecte neurotoxice care determina: sindromul colinergic, polineuropatie indusa de organofosforice, sindromul intermediar,tulburari neuropsihiatrice induse de organofosforice. Aceste manifestari neurotoxice apar atat dupa intoxicatia acuta,cat si dupa cea cronica.

Sindromul colinergic apare in intoxicatia acuta si este proportional cu nivelul de acetilcolina. Simptomele includ: mioza, lacrimatie, simptome digestive, respiratie dificila, dispnee, bradiacrdie, cianoza, voma, diaree. Pot apare convulsii, coma si insuficienta respiratorie acuta. Persoana poate dezvolta tulburari de comportament: agresivitate, episoade psihotice acute, deficit cognitiv. Decesul apare adesea prin insuficienta respiratorie acuta.  Tratamentul sindromului colinergic este administrareade atropina sulfat si oxima. Uneori se asociaza si diazepamul, pentru controlul crizelor convulsive sau a tulburarilor psihiatrice.

În evolutia normala a intoxicatiei la 24-72 poate apare sindromul intermediar care este datorat aparitiei tolerantei la suprastimulare determinata de acetilcolina asupra receptorilor muscarinici, fenomen care nu afecteaza receptorii nicotinici, aparand deci un sindrom nicotinic. Semnele acestui sindrom sunt : slabiciunea gatului, membrelor superioare, diaree, deces.

Polineuropatia indusa de organofosforice apare intr-un numar redus de cazuri, la aproximativ 2 saptamani de la expunere, cand apare paralizie. Apare ataxia. Simptomele debuteaza cu dureri acute la nivelul membrelor inferioare, care se agraveaza in urmatoarele 3-6 lunii. In cele mai grave situatii se poate ajunge la tetraplegie. Tratamentul va imbunatatii doar functia senzitiva, dar functia motorie este pierduta definitiv.

Tulburarile psihiatrice apar in absenta simptomelor colinergice si nu sunt dependente de inhibarea acetilcolinesterazei.  Aceste manifestari apar tardiv dupa expunere. Manifestari frecvente sunt: deficit cognitiv, tulburari de dispozitie, neuropatie periferica, simptome extrapiramidale. Nu se cunoaste fiziopatologia acestui sindrom.

Perioada de aparitie a manifestarilor depinde de: doze si tipul substantei folosite, de calea de patrundere in organism, de perioada dintre contact si decontaminare, de combinarea a doua sau mai multe substante.

Diagnosticul este in primul rand sugerat fie de expunerea profesionala, frecvent cunoscuta, fie de gasirea langa victima a diferitelor recipiente ce contin substanta. Manifestarile clinice, in special fasciculatiile, lacrimatia, bradicardia, tulburarile respiratorii sunt sugestive pentru intoxicati acuta cu organofosforice. Imediat de exista suspiciune acestui tip de intoxicatie este necesara dozarea activitatii acetilcoinesterazei in sange. Din pacate scaderea nivelului de acetilcolinesteraza nu este corelata cu gravitatea intoxicatiei. Semnele sunt manifeste atunci cand activitatea acetilcolinesterazei in creier este inhibata cu peste 70%. Cazurile severe pot fi fatale in cateva ore.

Masuri generale de management a intoxicatiei cu organofosforice

De-a lungul timpului aceste masuri s-au tot adaptat si completat in functie de intelegerea mecanismelor fiziopatologice si a dezvoltarii terapiilor de antagonizare. Controversele au aparut in legatura cu decontaminarea gastrica si folosirea antitodutului in cazul insecticidelor organofosforice. Metodele de decontaminare gastrica (lavaj gastric, carbune activat, clisma) au fost reevaluate. Lavajul gastric a ramas solutie preferata pentru ingestia acestor substante cu conditia ca pacientul sa se prezinte la spital in prima ora de la ingestie. Este deci regula „orei de aur”, la fel ca si in cazul altor medicamente sau substante ingerate. Lavajul va fi efectuat numai dupa ce ne asiguram ca pacientul are protejate caile aeriene, prin sonda de intubatie cu balonasul umflat corect ( volumul corect pentru dimensiunea sondei sau prin masurarea presiune intrabalonas cu un manometru). Folosirea carbunelui activat este o rutina in intoxicatiile medicamentoase, dar in cazul substantelor organofosforice nu sunt studii care sa dovedeasca imbunatatirea prognosticului.

Ramane valabila regula primei ore de la ingestie pentru administrarea de carbune activat. Administrarea de doze repetate de carbune activat este utila, chiar daca nu mai actioneaza pe toxicul initial. Dozele repetate vor creste eliminarea toxinelor deja absorbite. Metoda este cu atat mai utila cu cat pacientul prezinta persistaltica normala, care poate fi evaluata prin ascultatie. Adultii primesc o doza de carbune activat de 25-100 grame, iar copii 25-50 de grame sau 1 g pe kilogram corp. Adaugarea unui substante care accelereaza tranzitul intestinal (sorbitol, manitol, lactuloza) creste eliminarea toxinelor. Clismele cu volume mari de solutii isosmotice nu sunt sustinute de studii clinice.

Multe din pesticide au ca vehicul de dizolvare hirdrocarburi decontaminarea gastrica trebuie atent evaluata, gandidu-ne la raportul risc-beneficiu. Exista in acest caz riscul real de asiratie pulmonara si complicatii pulmonare grave. Se poate intampla ca intoxicatia in sine sa nu produca decesul pacientului, dar complicatiile unei pneumonii de aspiratie sa fie cauza decesului.

Decontaminarea pielii este obligatorie atunci cand avem de-a face cu contaminare cutanata. Se inlatura hainele contaminate, fiind atentii sa nu contaminam personalul medical sau auxiliar prin contactul cu hainele imbibate cu substanta toxica. Decontaminarea pielii se face cu apa in cantitate mare si sapun.

Atropina este baza tratamentului putandu-se ajunge la doze uriase ( peste 100 mg pe zi, insemnand 100 de fiole). Rolul atropinei este sa reverseze efectele muscarinice. Exista substante capabile sa refaca colinesteraza. Acestea se numesc generic oxime. Pralidoxima (2-PAM) regenereaza colinesteraza prin reversarea fosforilarii. Doza de incarcare pentru pralidoxina este de 30 mg/kg, apoi 8 mg/kg/h continuu. Administrarea de oxime este rezervata pacientilor cu intoxicatii severe manifestate prin insuficienta respiratorie acuta, convulsii, coma. Pralidoxima se foloseste in combinatie cu atropina, deoarece aceasta din urma nu poate regenara colinesteraza.

Plasma proaspata congelata este o sursa de colinesteraza si butirilcolinestaraza si este folosita in intoxicatia acuta cu organofosforice. Administrarea de plasma proaspata creste nivelul de butirilcolinesteraza, scade incidenta sindromului intermediar si creste supravietuierea. Plasma este utila in combinatie cu celelalte terapii, dar mai ales atunci cand nu folosim pralidoxina.

Mortalitatea in intoxicatia acuta cu organofosforice poate ajunge la 50%. Factori agravanti ai prognosticului sunt scorul APACHE II, nivelul initial de colinesteraza, insuficienta respiratorie ce necesita ventilatie mecanica.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Hyams KC, Brown M, White DS; Resolving disputes about toxicological risks during military conflict : the US Gulf War experience. Toxicol Rev. 2005;24(3):167-80.
2. Ismail K, Lewis G; Multi-symptom illnesses, unexplained illness and Gulf War Syndrome. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006 Apr 29;361(1468):543-51.
3. Coggon D; Work with pesticides and organophosphate sheep dips. Occup Med (Lond). 2002 Dec;52(8):467-70.
4. Roldan-Tapia L, Parron T, Sanchez-Santed F; Neuropsychological effects of long-term exposure to organophosphate pesticides. Neurotoxicol Teratol. 2005.
5. Jokanovic M, Kosanovic M (2010). „Neurotoxic effects in patients poisoned with organophosphate pesticides”. Environmental Toxicology and Pharmacology 29: 195–201.
6. Ghid de toxicologie clinica. V. Voicu, Radu Alexandru Macovei.

Revista Galenus