Intoxicația cu paracetamol – metabolizare, supradozaj

Administrarea de paracetamol este frecventă. Paracetamolul este un analgezic-antipiretic sigur și eficient, atunci când este utilizat conform recomandărilor. Poate fi administrat și la pacienții cu boală hepatică cronică, deși în această situație, doza maximă nu este cunoscută cu certitudine. Utilizarea unor doze mai mari decât cele terapeutice determină hepatotoxicitate cu diverse grade de severitate, în formele cele mai grave pacienții putând necesita transplant de ficat. Administrarea de N-acetilcisteină poate preveni, în anumite condiții, reacțiile adverse hepatice.

Despre paracetamol 

Paracetamolul (N-acetil-para-aminofenol) este un analgezic-antipiretic extrem de utilizat, care se găsește condiționat în diferite forme farmaceutice. Este utilizat în tratamentul simptomatic al durerilor ușoare și medii cu diferite localizări: cefalee (inclusiv migrenă), artralgii, lombalgii, algii dentare, dureri faringiene, durere postvaccinală, dismenoree, precum și pentru tratamentul simptomatic al febrei [1].

Este o substanță cu profil de siguranță optim în condițiile respectării dozelor terapeutice recomandate: 50 – 1.000 mg la 4 – 6 ore în cazul adulților, fără a depăși 4 g/zi; 15 mg/kg la 6 ore, în cazul copiilor, fără a depăși 60 mg/kg/zi [1,2]. Este posibil ca hepatotoxicitatea paracetamolului să apară și la pacienți care își administrează doze terapeutice în anumite condiții (de exemplu, post alimentar sau la utilizarea concomitentă a alcoolului). De asemenea, în cazul utilizării unor doze terapeutice, pot apărea creșteri trecătoare ale nivelurilor plasmatice de aminotransferaze [2].

În cazul depășirii acestor doze, paracetamolul produce hepatotoxicitate și reacții cutanate severe [1-3]. Reacțiile cutanate includ sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică și pustuloză exantematică generalizată. Aceste afecțiuni sunt extrem de dureroase și au potențial letal.

Supradozarea paracetamolului reprezintă cea mai frecventă supradozare farmacologică în Statele Unite, iar pacienții aflați în această situație reprezintă 39% din totalul cazurilor de afectare hepatică acută. 50% dintre cazurile de supradozare sunt neintenționate [3,4]. Paracetamolul reprezintă aproape singurul medicament a cărui supradozare determină insuficiență hepatică ce necesită transplant hepatic – frecvența transplantului hepatic postintoxicație cu paracetamol este de 1 caz la 6 milioane de locuitori în țările europene (Franța, Grecia, Irlanda, Italia, Olanda, Portugalia și Regatul Unit), și este de opt ori mai mare în Statele Unite ale Americii. Intoxicația cu paracetamol este mai frecventă la copii, dar adulții prezintă în general forme severe, cu potențial letal [5].

Paracetamolul și toxicitatea hepatică

Compușii exogeni sunt metabolizați hepatic prin două tipuri de reacții: reacții de fază I și reacții de fază II. În timpul reacțiilor de fază I, care sunt reacții de oxidare, reducere sau hidroliză, moleculelor exogene le sunt adăugate grupe polare. Aceste reacții sunt catalizate de către sistemul citocromului P450 (enzime fixate de membrana reticulului endoplasmatic a hepatocitelor). Compușii formați sunt mai hidrofili și, de cele mai multe ori, netoxici.

Cu toate acestea, unele substanțe pot fi metabolizate prin intermediul reacțiilor de fază I la compuși secundari toxici. În timpul reacțiilor de fază II, compușii formați în cadrul primei faze sunt conjugați cu acid glucuronic, sulfați sau glutation pe calea UDP-glucuronil-transferazelor, sulfotransferazelor sau glutation S-transferazelor. În cadrul acestei faze, se formează numai în mod excepțional metaboliți toxici, conjugații sunt de cele mai multe ori lipsiți de orice activitate și sunt formele sub care medicamentele sau alte substanțe exogene se elimină [6].

Metabolizarea paracetamolului [7]

Aproximativ 2% din paracetamolul absorbit în organism, este excretat în urină ca atare, sub formă nebiotransformată. Peste 90% este metabolizat prin conjugare (trece direct prin reacții de fază II): 66,6% prin glucuronidare catalizată de UDP-glucuroniltransferază și 33,4% prin sulfatare, catalizată de sulfotransferaze. Acești metaboliți netoxici se elimină prin urină și prin bilă. Aproximativ 5 – 9% din paracetamol este oxidat pe calea enzimelor citocromului P450 (izoforma enzimatică CYP2E1, și într-o mai mică măsură CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4) la metabolitul toxic N-acetil-p-benzochinonimină (NAPBC).

La doze terapeutice, NAPBC este detoxifiat prin conjugare cu glutationul. Dozele foarte mari de paracetamol determină saturarea căilor de biotransformare de fază II (sunt saturate UDP-glucuronil transferazele și sulfotransferazele), ceea ce duce la biotransformarea unei cantități mai mari de paracetamol de către enzimele citocromului P450, cu creșterea cantității de NAPBC produsă. Rezervele de glutation din ficat sunt limitate și pot fi consumate în încercarea de a detoxifia metabolitul toxic produs astfel. În cazul dozelor toxice, glutationul hepatic este consumat în proporție de peste 90%, iar NAPBC se leagă de grupările tiolice ale unor proteine hepatocitare cheie, precum proteine mitocondriale și canale ionice, producând alterarea profundă a metabolismului energetic al celulelor.

Este alterată homeostazia calciului, apar disfuncția mitocondrială cu depleția ATP și modificările proteinelor intracelulare, evenimente ce vor culmina cu distrugerea hepatocitelor. Acest proces ireversibil este prima etapă în apariția hepatotoxicității produse de paracetamol. Gradul de hepatotoxicitate este corelat cu activitatea enzimelor catalitice și disponibilitatea glutationului. Histopatologic, leziunea hepatică caracteristică, indusă de supradozarea paracetamolului, este necroza hepatică centrilobulară.

Factorii care influențează hepatotoxicitatea paracetamolului [5,8,9]

Vârsta

Metabolismul paracetamolului este dependent de vârstă. În cazul copiilor mici, paracetamolul este biotransformat predominant prin sulfatare. Metabolizarea prin glucuronoconjugare se intensifică odată cu creșterea în vârstă, devenind predominantă între 5 – 12 ani. Copiii sub 5 ani par să fie mai puțin susceptibili la hepatotoxicitatea indusă de paracetamol, deoarece produc o cantitate mai mică de NAPBC.

Boala hepatică cronică

Pacienții cu boală hepatică cronică, care nu consumă alcool în mod regulat, nu prezintă risc mai mare de hepatotoxicitate indusă de paracetamol, deoarece activitatea enzimelor sistemului P450 nu este modificată. Datele sunt neconcludente în privința glutationului disponibil la acești pacienți.

Consumul de alcool

Consumul acut de alcool poate avea efect protector, deoarece acesta concurează cu paracetamolul pentru CYP2E1. În schimb, ingestia lui cronică intensifică activitatea CYP2E1 și scade rezervele de glutation (deficitul nutrițional poate contribui și el la acest fenomen), iar efectul durează până la 10 zile după oprirea consumului cronic de alcool. De aceea, se presupune că în cazul consumatorilor cronici de alcool, toxicitatea paracetamolului poate apărea la doze mai mici. FDA-ul a emis o avertizare în cazul utilizării paracetamolului la pacienți care consumă mai mult de trei pahare de alcool/zi.

Administrarea altor medicamente

Informațiile privind semnificația clinică a medicamentelor inductoare a enzimelor sistemului citocromului P450 asupra hepatotoxicității paracetamolului sunt incomplete. Anticonvulsivantele și antituberculoasele (ex. izoniazida) au hepatotoxicitate proprie și cresc activitatea CYP2E1, CYP3A4 și a altor enzime, intensificând producția de NAPBC. În plus, fenitoina și fenobarbitalul au inhibat glucuronidarea paracetamolului în culturi de hepatocite.

Zidovudina și asocierea trimetoprim-sulfametoxazol determină inhibarea glucuronidării paracetamolului, favorizând biotransformarea acestuia pe calea CYP2E1. Cimetidina, un inhibitor CYP2E1, a determinat scăderea riscului de hepatotoxicitate la animale de laborator, dar studiile clinice nu au avut rezultate similare. De asemenea, pacienții trebuie întrebați dacă folosesc suplimente alimentare, deoarece o bună parte dintre acestea pot să prezinte hepatotoxicitate proprie și să influențeze modul în care paracetamolul este biotransformat.

Statusul nutrițional

Metabolizarea paracetamolului poate fi afectată de circumstanțe care acționează asupra depozitelor de glutation. Obezitatea, steatoza hepatică și postul alimentar determină depleția depozitelor de glutation, putând fi considerate factori de risc pentru hepatotoxicitatea indusă de paracetamol. Postul alimentar prelungit determină redirecționarea metabolismului paracetamolului de la glucuronidare la calea oxidativă, deoarece în condiții de post, metabolismul hepatic produce mai puțini precursori glucidici care să participe la glucuronidare.

Totodată, are loc inducția izoenzimelor citocromului P450 care convertesc cantități mai mari de paracetamol la NAPBC toxic. Postul alimentar, în special în contextul consumului cronic de alcool, intensifică semnificativ hepatotoxicitatea indusă de paracetamol atât în cazul supradozării, cât și în cazul utilizării unor doze mici, terapeutice, repetate.

Fumatul

Fumul de țigară conține o serie de inductori enzimatici puternici ai CYP1A2 și induce metabolismul oxidativ. Un studiu retrospectiv a identificat fumatul ca un factor de risc independent al mortalității din cauza supradozării paracetamolului. Riscul nu a fost corelat cu cantitatea țigărilor consumate. Mortalitatea a fost mai mare la fumătorii care consumau și alcool.

Tabloul clinic al intoxicației cu paracetamol [5,8,9]

După ingestia unor doze toxice de paracetamol, se pot distinge mai multe stadii clinice ale supradozării.

Stadiul 1

Primele 24 de ore postingestie (stadiul 1) sunt caracterizate de iritație gastrointestinală nespecifică, cu greață, vomă, durere abdominală, anorexie, letargie, stare generală de rău, diaforeză. Analizele de laborator sunt în general normale, deși creșteri ușoare ale valorilor enzimelor hepatice pot fi observate în primele 8 – 12 ore postingestie. Aceste simptome timpurii pot dispărea, iar pacienții pot fi considerați, în mod eronat, recuperați.

Stadiul 2

Această etapă apare în următoarele 24 – 72 de ore postingestie. Pacienții par a fi sănătoși, dar dovezi subclinice și biochimice de hepatotoxicitate pot fi identificate: durere în cadranul superior drept al abdomenului, icter, creșteri ale valorilor transaminazelor, bilirubinei totale și timpului de protrombină. De asemenea, în această etapă pot apărea nefrotoxicitate și oligurie.

Stadiul 3

La 72 – 96 de ore postingestie, are loc necroza hepatocelulară și poate surveni decesul. Semnele și simptomele variază în funcție de severitatea leziunilor hepatice și pot include anorexie, greață, vomă, durere abdominală, stare generală de rău, confuzie (datorată encefalopatiei hepatice). Icterul se accentuează, iar valorile AST și ALT sunt foarte mari (AST poate depăși 10.000 UI/L – au fost raportate valori de până la 48.000 UI/L), fiind direct corelate cu severitatea leziunii hepatocelulare centrilobulare.

Insuficiența renală se instalează în peste 50% dintre cazuri și este, în general, pusă pe seama necrozei tubulare induse de paracetamol și a deshidratării. Apar proteinuria și hematuria. Gradul de afectare renală nu este corelat cu gradul leziunilor hepatice. În acest stadiu, pot apărea și alte tulburări metabolice. A fost raportată prezența pancreatitei. Apariția hipoglicemiei este asociată cu o prognoză nefavorabilă și se datorează incapacității ficatului lezat de a mobiliza depozitele de glicogen și de a realiza gluconeogeneza. După 1 – 2 zile de la ingestie, poate apărea acidoza lactică. Aceasta este consecutivă hipoxiei tisulare generate de clearence-ul hepatic scăzut al acidului lactic.

Un raport PT/INR care continuă să crească în zilele 3 – 4 este asociat cu mortalitate crescută (de până la 93%). Pot apărea simptome din cauza perturbării sistemului nervos central: letargie, confuzie, comă și poate fi necesară intubarea. Pe măsură ce encefalopatia progresează, poate apărea edemul cerebral. Sunt indicatori ai unui prognostic nefavorabil: apariția insuficienței hepatice acute, un timp de protrombină de peste 100 de secunde, encefalopatie de gradul 3 sau 4, edem cerebral, insuficiență renală și acidoză metabolică. Decesul poate surveni în 3 – 5 zile de la ingestie și poate fi datorat edemului cerebral, insuficienței de organ sau sepsisului.

Stadiul 4

Aproximativ 70% dintre pacienți supraviețuiesc insuficienței hepatice acute și intră în faza 4 de recuperare după 4 zile, până la 2 săptămâni de la ingestie. Majoritatea pacienților se recuperează complet după 7 zile, dar recuperarea poate fi mai lentă în cazul pacienților sever bolnavi.

Diagnostic diferențial [2]

Deși istoricul personal permite frecvent stabilirea unui diagnostic precis, trebuie luate în calcul alte cauze de hepatotoxicitate și de insuficiență hepatică acută. Hepatotoxicitatea indusă de paracetamol este caracterizată de creșterea marcată a valorilor aminotransferazelor, în general de peste 3.000 UI/l. Alte diagnostice care trebuie excluse includ hepatită virală, hepatită indusă de amatoxină, sindrom Reye, insuficiență hepatică acută de sarcină, hepatită ischemică, sindrom hepato-renal, boală Wilson, pancreatită, infecție cu citomegalovirus.

Trebuie luate în considerare și hepatita alcoolică și decompensarea unei boli hepatice cronice, dar în aceste situații, valorile aminotransferazelor sunt doar ușor crescute, în jurul valorii de 500 UI. Trebuie menționat faptul că și toxicitatea cronică a paracetamolului în cazul unui consumator cronic de alcool poate determina valori mari ale transaminazelor.

Tratament [8,10-12]

Evaluarea supradozării

Recunoașterea promptă a intoxicației cu paracetamol este primul pas în managementul supradozării, și este esențială pentru prevenirea leziunii hepatocelulare, a insuficienței hepatice și a decesului. Cantitatea de paracetamol ingerată este dificil de evaluat: pacienții fie nu pot, fie nu vor să spună doza administrată sau momentul administrării. Faza 2, lipsită de simptome sau cu simptomatologie vagă, poate contribui la tabloul clinic confuz. Este foarte importantă identificarea tipului de produs ingerat, cantitatea de paracetamol administrată, dacă incidentul a fost intenționat sau nu, tiparul ingerării (doză unică sau doze repetate), precum și identificarea altor medicamente sau suplimente consumate.

Determinarea concentrației plasmatice de paracetamol pentru toți pacienții suspecți de intoxicație cu această substanță activă, poate fi utilă. Paracetamolul se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal (în aproximativ 30 – 60 de minute de la administrare) și atinge concentrații plasmatice maxime după 1 – 3 ore. În mod ideal, nivelurile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate în 4 – 24 de ore de la ingestie.

Chiar și dozele mari sunt metabolizate relativ rapid, iar pacienții pot elimina paracetamolul din plasmă după 18 ore de la ingerare, chiar în momentul în care se pot observa semnele clinice ale afectării hepatice. Lipsa paracetamolui din circulație sau valorile plasmatice scăzute nu exclud ingerarea unei cantități mari.

De asemenea, au fost raportate rezultate fals pozitive la pacienții cu hiperbilirubinemie. Studii recente au concluzionat că peste 50% dintre pacienții care se prezintă la spital cu insuficiență hepatică acută indusă de paracetamol, au valori plasmatice nedetectabile ale acestui compus și subliniază faptul că medicii nu trebuie să excludă intoxicația cu paracetamol și să amâne administrarea antidotului la pacienții cu insuficiență hepatică acută atunci când această etiologie este suspectată.

Așadar, nu există o corelație între doza de paracetamol ingerată și concentrația serică a acestuia. Abordarea cel mai frecvent utilizată pentru a aprecia severitatea intoxicației și pentru a determina dacă trebuie inițiat tratamentul cu N-acetilcisteină, o constituie folosirea unei nomograme. Nomograma Rumack-Matthew este un grafic semilogaritmic, în care concentrația de paracetamol este raportată la timpul trecut de la ingerare. Utilizarea sa este însă asociată cu limitări semnificative: se poate utiliza numai în cazul intoxicației cu doză unică de paracetamol și dacă momentul ingerării este bine cunoscut.

Aducții NABPC – proteine sunt eliberați în circulație după lezare hepatică și pot fi măsurați prin cromatografie de lichide de înaltă performanță. Ei pot fi detectați chiar și în cazul în care concentrația plasmatică de paracetamol nu poate fi măsurată – pot fi utili pentru identificarea precisă a supradozării acestuia, chiar și în cazul în care nu sunt cunoscute antecedentele personale. Din păcate, determinarea lor nu este o analiză de rutină și nu este în general disponibilă.

Managementul terapeutic în hepatotoxicitatea indusă de paracetamol

Hepatotoxicitatea indusă de paracetamol este tratabilă, în cazul administrării antidotului N-acetilcisteină în 8 – 10 ore de la ingestie, indiferent de doza de paracetamol ingerată. Pe de altă parte, după ce semnele insuficienței hepatice acute (de exemplu, encefalopatie, coagulopatie) s-au instalat, riscul de complicații și deces crește semnificativ. Dacă pacientul se prezintă la spital în primele 4 ore de la ingestie, spălăturile gastrice pot fi utile. În acest interval de timp, cărbunele activat scade absorbția paracetamolului cu 50 – 90%. Se poate administra în doză unică de 1 g/kg. Cu toate acestea, cărbunele activat reduce și absorbția N-acetilcisteinei.

N-acetilcisteina este un precursor al glutationului, utilizat pentru prima oară în tratamentul intoxicației cu paracetamol în 1977. Mecanismul său de acțiune este complex: crește depozitele de glutation, acționează ca substitut de glutation care se leagă de NAPBC și intensifică reacțiile de sulfoconjugare. În plus, are efecte antiinflamatorii, antioxidante și inotrope care sunt benefice pentru pacient.

Indicațiile pentru administrarea N-acetilcisteinei includ: niveluri service de paracetamol care sunt cuprinse în intervalul toxic conform nomogramei Rumack-Matthew, concentrații plasmatice de paracetamol >10 mcg/mL cu o durată a ingestiei necunoscută, doză de paracetamol de peste 140 mg/kg și administrare cu peste 8 ore în urmă, valori anormale ale analizelor de laborator după 24 de ore de la ingestie sau ingerare însoțită de orice semn de lezare hepatică.

În mod optim, tratamentul cu N-acetilcisteină trebuie inițiat în 8 – 10 ore de la momentul supradozării (maximum în primele 24 de ore postingestie). Există studii care sugerează că și administrarea tardivă poate avea efecte benefice în cazul pacienților care dezvoltă insuficiență hepatică acută. În cazul lor, tratamentul cu N-acetilcisteină trebuie continuat până la ameliorarea clinică și până când valoarea INR este sub 2. La pacienții care nu prezintă semne de hepatotoxicitate, terapia cu N-acetilcisteină poate fi întreruptă.

Acetilcisteina poate fi administrată atât intravenos, cât și oral. Administrarea formei intravenoase scade durata spitalizării și poate fi tolerată mai bine de către pacient față de forma orală, care are miros și gust neplăcut. În cazul utilizării formelor orale, sunt necesare 18 doze administrate la distanța de 4 ore, una față de cealaltă, cu o durată totală a terapiei de 72 de ore. În cazul utilizării formei intravenoase, sunt necesare numai 20 de ore de tratament.

Administrarea orală

Terapia de elecție a intoxicației cu paracetamol constă în inițierea promptă a terapiei orale cu N-acetilcisteină. Doza inițială, de atac, este de 140 mg/kg, urmată de o doză de întreținere de 70 mg/kg la fiecare 4 ore, pentru un total de 17 doze (doza totală fiind de 1.330 mg N-acetilcisteină/kg). Dacă pacientul vomită, iar doza este astfel îndepărtată din organism, trebuie repetată administrarea.

Administrarea intravenoasă

Se recomandă administrarea intravenoasă în următoarele situații: pacienți cu emeză intensă și pentru care întârzierea tratamentului determină depășirea intervalului de timp în care N-acetilcisteina ar fi eficientă, pacienți care nu pot tolera administrarea orală (ingestie de substanțe corozive, hemoragii gastrointestinale, obstrucție sau perforație), pacienți cu insuficiență hepatică acută, deoarece administrarea intravenoasă determină concentrații plasmatice mai mari și este, prin urmare, mai eficientă, și paciente însărcinate. Concentrațiile serice mai mari favorizează transportul transplacentar către făt. Doza de atac este de 150 mg/kg în 15 minute, urmată de 50 mg/kg în următoarele 4 ore și de 100 mg/kg timp de încă 16 ore. Doza totală primită este de 300 mg/kg în 20 de ore.

Administrarea orală este la fel de eficientă ca cea intravenoasă, atunci când cele două sunt inițiate într-un interval de 10 ore de la ingestia supradozei. După 10 ore postingestie, administrarea orală este mai eficientă. Reacțiile adverse ale acetilcisteinei administrate pe cale orală includ greață, vomă, diaree și erupții cutanate. Greața și voma pot fi minimizate prin diluarea soluției de N-acetilcisteină cu suc sau apă ori administrare prin sondă nazogastrică. Reacțiile adverse care pot apărea după administrarea intravenoasă includ: greață, congestie cutanată, erupții cutanate, prurit, bronhospasm, rinoree, hemoliză, febră, frisoane, angioedem, hipotensiune sau anafilaxie. Riscurile sunt crescute la pacienții cu astm bronșic. În general, se observă forme ușoare ale acestor reacții, ele dispărând la întreruperea perfuziei. Foarte rar, pacienții necesită administrarea de adrenalină. Încetinirea vitezei de perfuzie nu scade eficiența și nici incidența reacțiilor adverse.

În cazul intoxicațiilor cu paracetamol după doze repetate pe o perioadă mai îndelungată, pacienții se prezintă cel mai frecvent cu hepatopatie manifestă sau cu insuficiență hepatică acută. Pacienții cu insuficiență hepatică acută pot necesita transplant de ficat. N-acetilcisteina se administrează până la efectuarea transplantului sau până la recuperarea pacientului. Nu se recomandă utilizarea plasmei pentru a trata coagulopatia, deoarece INR este un indicator important al stării pacienților. Utilizarea plasmei este recomandată doar în cazul sângerărilor active.

Peste 90% dintre pacienții cu intoxicație cu paracetamol își vor reveni complet. Pacienții cu risc crescut de hepatotoxicitate, care nu primesc tratament cu N-acetilcisteină, prezintă o mortalitate cuprinsă între 5,3 – 24%, putând atinge în anumite situații, 50%. Rata mortalității este sub 1% dacă N-acetilcisteina este administrată conform recomandărilor.

Pacienții cu insuficiență hepatică acută care nu primesc transplant prezintă o mortalitate de 30%. A fost identificată o serie de factori de prognostic care să permită luarea deciziei privind necesitatea transplantului de ficat. Astfel, înclină balanța în favoarea intervenției un pH sanguin care nu a putut fi corectat peste 7,3, prezența edemului cerebral și valori foarte mari ale raportului PT/INR, care continuă să crească după ziua 4 postintoxicație.

Concluzii

Intoxicațiile cu paracetamol, intenționate sau accidentale, reprezintă cea mai frecventă cauză iatrogenă de insuficiență hepatică acută. Intervenția medicală rapidă și tratamentul cu N-acetilcisteină reduc semnificativ riscul leziunilor hepatice. Administrarea N-acetilcisteinei poate fi utilă chiar și după 24 de ore de la ingestia paracetamolului, deoarece poate crește rata de supraviețuire. În această etapă, acționează ca antioxidant, reducând necroza hepatică, scade infiltrația cu neutrofile, îmbunătățește microcirculația hepatică și crește aportul de oxigen. În cazul pacienților cu insuficiență hepatică acută asociată cu encefalopatie și coagulopatie, cu insuficiență renală și acidoză metabolică, transplantul de ficat reprezintă o opțiune viabilă de tratament.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Rezumatul caracteristicilor produsului Paracetamol Zentiva 500 mg comprimate, 2016;
2. Agrawal S. & Khazaeni B. (2020). Acetaminophen toxicity. Statpearls [internet];
3. Kuehn, B.M. (2013). FDA: acetaminophen may trigger serious skin problems. JAMA, 310(8), 785-785;
4. Caparrotta T. M., Antoine D. J. & Dear J. W. (2018). Are some people at increased risk of paracetamol-induced liver injury? A critical review of the literature. European journal of clinical pharmacology, 74(2), 147-160;
5. Lee W. M. (2017). Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity – isn’t it time for APAP to go away?. Journal of hepatology, 67(6), 1324-1331;
6. David Josephy P., Peter Guengerich F. & Miners J. O. (2005). “Phase I and phase II” drug metabolism: Terminology that we should phase out?. Drug metabolism reviews, 37(4), 575-580;
7. Mazaleuskaya L. L., Sangkuhl K., Thorn C. F., FitzGerald G. A., Altman R. B. & Klein T. E. (2015). PharmGKB summary: pathways of acetaminophen metabolism at the therapeutic versus toxic doses. Pharmacogenetics and genomics, 25(8), 416;
8. Rowden A. K., Norvell J., Eldridge D. L. & Kirk M. A. (2005). Updates on acetaminophen toxicity. Medical Clinics, 89(6), 1145-1159;
9. Moling O., Cairon E., Rimenti G., Rizza F., Pristerá R. & Mian P. (2006). Severe hepatotoxicity after therapeutic doses of acetaminophen. Clinical therapeutics, 28(5), 755-760;
10. Leventhal T. M., Gottfried M., Olson J. C., Subramanian R. M., Hameed B., Lee W. M. & Acute Liver Failure Study Group. (2019). Acetaminophen is undetectable in plasma from more than half of patients believed to have acute liver failure due to overdose. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 17(10), 2110-2116;
11. Rumack B. H. & Bateman D. N. (2012). Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: past, present and future. Clinical toxicology, 50(2), 91-98;
12. AJ C. S. (2018). Efficient diagnosis and treatment of acute paracetamol poisoning: cost-effectiveness analysis of approaches based on a hospital toxicovigilance program. Emergencias: revista de la Sociedad Espanola de Medicina de Emergencias, 30(3), 169-176.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București