Medicamentele hepatotoxice, importanța monitorizării funcției hepatice

Medicamentele hepatotoxice pot afecta direct structura și integritatea funcțională a ficatului. O cunoaștere amănunțită a medicamentelor hepatotoxice și monitorizarea frecventă a funcției hepatice reprezintă punctele cheie în prevenirea apariției afectării hepatice severe.

O problemă de importanță majoră o reprezintă acțiunea toxică a medicamentelor la nivel hepatic. La administrarea unui agent hepatotoxic, pacienții cu factori de risc pot dezvolta trei tipuri de leziuni: leziune hepatocelulară, colestatică sau mixtă. În timpul tratamentului, pacienții pot prezenta manifestări ușoare (creșteri tranzitorii ale transaminazelor serice), dar și simptome severe corelate cu insuficiența hepatică.

Unele medicamente pot prezenta acțiune toxică la nivel hepatic

Ficatul, cu rol de detoxifiere, reprezintă principalul mijloc de biotransformare a medicamentelor și xenobioticelor. Majoritatea medicamentelor sunt lipofile și au capacitatea de a traversa membranele biologice. La nivelul hepatocitului, aceste medicamente suferă reacții de biotransformare de gradul I (oxidare, reducere, hidroliză) rezultând produși de biotransformare cu grupări hidrofile. Aceștia sunt metabolizați în continuare prin reacții de gradul II (conjugare cu acidul glucuronic, sulfat, glicină) la metaboliți conjugați și hidrofili excretați ulterior în urină sau în bilă. Cele mai multe reacții de biotransformare sunt catalizate de enzimele citocromului P450 [1,2].

Terapia bolilor inflamatorii intestinale

Însă, unele medicamente pot prezenta o acțiune toxică la nivel hepatic, ce poate reprezenta în unele cazuri motivul retragerii unui medicament de pe piața farmaceutică. Manifestările hepatotoxicității pot varia de la creșteri ușoare ale transaminazelor hepatice, fără simptome clinice până la insuficiență hepatică. Astfel, o identificare precoce a afectării hepatice induse de un anumit medicament și întreruperea imediată a tratamentului, poate reduce semnificativ hepatotoxicitatea [3].

Mecanismele hepatotoxicității

Mecanismele care stau la baza declanșării diferitelor tipuri de leziuni hepatice induse de medicamente sunt variabile și complexe. În funcție de acestea, medicamentele se clasifică în două grupuri principale:

• medicamente care produc o afectare directă a structurii și integrității funcționale a ficatului. Această reacție adversă intrinsecă este dependentă de doză și poate fi cauzată de acțiunea directă a substanței active sau de un metabolit reactiv al medicamentului;
• medicamente care duc la apariția unei idiosincrazii de tip imunologic (numită și hipersensibilitate) sau de tip metabolic (apare printr-un metabolit indirect al medicamentului). Este o reacție adversă independentă de doza administrată sau de momentul administrării. În cazul reacțiilor de sensibilitate, răspunsul imun prezintă o latența variabilă de 1-4 săptămâni și se caracterizează prin apariția febrei, erupțiilor cutanate și eozinofiliei [3,4].

Manifestări clinice și patologice ale hepatotoxicității

O clasificare generală a leziunilor hepatice include 3 tipuri de leziuni:

• leziunea hepatocelulară (afectarea hepatocitelor) este însoțită de o creștere a alaninaminotransferazei de două ori peste limita superioară a intervalul de referință sau raportul alaninaminotransferază/fosfatază alcalină este mai mare sau egal cu cinci;
• leziunea colestastică (afectarea colangiocitelor) este însoțită de o creștere a fosfatazei alcaline de două ori peste limita superioară a intervalului de referință sau valoarea raportului este mai mare de doi;
• leziunea mixtă apare atunci când pacientul prezintă valori duble de alaninaminotransferază și fosfatază alcalină față de limita superioară a intervalului de referință [5].

Unele medicamente pot provoca o hepatotoxicitate reprezentată de creșteri ușoare ale valorilor transaminazelor, însă fără simptome clinice. Formele moderat-severe pot fi însoțite de simptome precum febră, diaree, urină de culoare închisă, erupții cutanate, icter, cefalee, greață și vărsături, astenie, pierderi în greutate, scaun alb sau gri, eozinofilie [6].

Tipurile de hepatopatii medicamentoase, caracteristicile afecțiunii și medicamentele incriminate sunt prezentate în tabelul 1 [5,7,8,9,10].

Medicamentele hepatotoxice, factori de risc

Hepatotoxicitatea este o reacție adversă rară, însă prezența anumitor factori predispozanți pot favoriza apariția toxicității hepatice la pacienții cu risc crescut. Printre cei mai importanți factori de risc se numără vârsta, sexul, consumul de alcool etc.

Vârsta

O incidență crescută a reacțiilor adverse la nivel hepatic a fost corelată cu vârsta înaintată a pacienților. Există o strânsă legătura între hepatotoxicitate și doza administrată grupului de pacienți vârstnici, cel mai probabil din cauza scăderii funcției hepatice și a interacțiunii medicamentelor administrate ca urmare a numărului mare de comorbidități. De asemenea, conform unui studiu, copiii sub 2 ani reprezintă un grup de pacienți cu risc crescut, din cauza diferențelor în metabolismul medicamentelor [11,12].

Sexul

Femeile prezintă un risc mai mare de a dezvolta hepatotoxicitate comparativ cu bărbații [13].

Consumul de alcool și medicamentele hepatotoxice

Alcoolul, prin producerea unor leziuni la nivel hepatic și epuizarea depozitelor de glutation, poate favoriza hepatoxicitatea medicamentelor administrate [14].

Oboseală, disconfort abdominal? Ficatul ar putea fi gras… la propriu!

Stări fiziologice particulare

Conform unui număr limitat de dovezi, pacientele însărcinate prezintă un risc semnificativ de a dezvolta efecte toxice la nivel hepatic. Un astfel de exemplu este reprezentat de tetraciclină. Aceasta administrată intravenos în doze mari poate duce la apariția steatozei microveziculare a ficatului în timpul sarcinii. De asemenea, din cauza faptului că tabloul clinic al hepatopatiei medicamentoase este similar cu cel al colestazei intrahepatice a sarcinii este necesară o diferențiere clară a celor două afecțiuni [15].

Stări patologice

Unele studii au demonstrat existența unui risc crescut de a dezvolta hepatotoxicitate în cazul pacienților cu diferite comorbidități (diabet zaharat, obezitate, hipertensiunea arterială, hipercolesterolemie) [14].

Agenți hepatotoxici

Izoniazidă

Hepatotoxicitatea izoniazidei este o reacție adversă destul de frecventă, care variază în ceea ce privește severitatea simptomelor de la o creștere ușoară a transaminazelor până la insuficiență hepatică (rar). Izoniazida este biotransformată prin acetilare la gruparea amidică în N-acetilizoniazidă, care în continuare este metabolizată la acidul izonicotinic și acetilhidrazină, metabolitul hepatotoxic. Vârstă peste 65 de ani, administrarea concomitentă de rifampicină și consumul cronic de alcool etilic reprezintă factori de risc.

De cele mai multe ori creșteri ușoare ale transaminazelor serice apar în primele 3 luni de tratament și sunt reversibile la întreruperea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe parcursul tratamentului. Apariția simptomelor de tipul anorexie, greață, oboseală persistentă, erupții cutanate, icter, disconfort abdominal pot fi asociate cu leziuni hepatice severe și trebuie raportate imediat de către pacient. Dacă sunt prezente aceste simptome și/sau valorile transaminazelor sunt de 5 ori mai mari, tratamentul cu izoniazida trebuie întrerupt [14,16].

Paracetamol

Paracetamolul este un analgezic antipiretic foarte bine tolerat la doze terapeutice. Acesta este metabolizat la nivel hepatic la un metabolit intermediar N-acetil-p-benzochinonimina, care poate forma legături covalente cu proteinele tisulare hepatice producând citoliză hepatică atunci când este redusă capacitatea de detoxifiere a glutationului. Hepatotoxicitatea paracetamolului apare în cazul depășirii dozelor de 7,5-10 g (adult) și respectiv 150-200 mg/kg corp (copil).

Toxicitatea acută prezintă 4 faze:

• faza 1 apare după o perioadă de 30 de minute – 24 de ore de la administrarea acetaminofenului. În cele mai multe cazuri pacienții sunt asimptomatici sau pot prezența simptome ușoare de tipul greață și vărsături;
• în faza 2, după 18-72 de ore de la administrare, pacientul prezintă vărsături însoțite de durere în hipocondrul drept și hipotensiune;
• faza 3, după 72-96 de ore de la administrare, numită și faza hepatică este caracterizată de apariția disfuncției hepatice și poate fi însoțită de icter, hipoglicemie, encefalopatie hepatică și insuficiență renală;
• faza 4, după 4 zile până la 4 săptămâni de la administrare, reprezintă faza de recuperare a pacientului.

Antidotul în cazul intoxicației cu paracetamol este N-acetilcisteina. Aceasta prezintă o eficacitate de 100% dacă tratamentul este inițiat în primele 8 ore de la administrarea paracetamolului [17,18,19].

Statine

În urma inițierii terapiei cu statine, pacienții pot prezenta creșteri moderate și tranzitorii ale transaminazelor. O creștere a transaminazelor de 3 ori peste limita superioară a intervalului de referință impune o monitorizare atentă a funcției hepatice a pacientului și o posibilă sistare a tratamentului. Conform studiilor preclinice, dozele mari de statine pot duce la apariția hepatotoxicității semnificative, iar dozele terapeutice administrate nu au fost corelate cu leziuni hepatice severe [20,21].

Acid valproic

Acidul valproic poate prezenta ca reacție adversă hepatotoxicitate de tipul steatoză microveziculară sau ciroză. Inițierea tratamentului cu acest anticonvulsivant necesită o evaluare a funcției hepatice și a factorilor de risc ale pacientului (vârstă mai mică de 2 ani, tulburări metabolice congenitale). Conform unei ipoteze, mecanismul care stă la baza efectelor toxice hepatice ale acidului valproic este interferența acestuia cu β oxidarea lipidelor endogene [14,22].

Medicamentele hepatotoxice, tratament și recomandări

Întreruperea imediată a administrării agentului hepatotoxic pentru a preveni afectarea severă a ficatului reprezintă primul pas în managementul hepatotoxicității. De asemenea, trebuie reevaluată terapia pacientului pentru a identifica alte medicamente sau suplimente cu potențial hepatotoxic și trebuie inițiată o consiliere a pacientului cu privire la reducerea consumului de alcool.

În unele cazuri poate fi necesară susținerea funcțiilor de detoxifiere și de sinteză ale ficatului, iar în cazul leziunilor severe transplantul hepatic reprezintă o variantă optimă de abordare a patologiei hepatice.

Abordarea principală a hepatotoxicității este reprezentată de eliminarea rapidă a substanței toxice din organism, urmată de administrarea unui antidot pentru a preveni și a opri agresiunea exercitată de agentul hepatotoxic asupra ficatului. Unele studii au demonstrat acțiunea benefică a utilizării N-acetilcisteinei în prevenirea progresiei afectării hepatice spre encefalopatie și efectul protector la nivel renal [23,24,25].

Medicamentele hepatotoxice, concluzii

Hepatotoxicitatea reprezintă o reacție adversă importantă, cu manifestări care pot varia de la creșteri ușoare ale transaminazelor serice la insuficiență hepatică. O monitorizare atentă a funcției hepatice în timpul tratamentului cu medicamente cu potențial hepatotoxic și o cunoaștere amănunțită a agenților hepatotoxici pot duce la scăderea incidenței hepatotoxicității severe.

Referințe bibliografice:

1. Weinshilboum, R. (2003). Inheritance and Drug Response. New England Journal of Medicine, 348(6), 529–537;
2. William M. Lee, M.D. (2003), Drug-Induced Hepatotoxicity, New England Journal of Medicine;349:474-85;
3. Drug-Induced Hepatotoxicity. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/169814-overview;
4. Holt, M. P., & Ju, C. (2006). Mechanisms of drug-induced liver injury. The AAPS Journal, 8(1), E48–E54;
5. Paniagua, A. C., & Amariles, P. (2018). Hepatotoxicity by Drugs. Pharmacokinetics and Adverse Effects of Drugs – Mechanisms and Risks Factors;
6. Toxic hepatitis. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/toxic-hepatitis/symptoms-causes/syc-20352202;
7. Ramachandran R, Kakar S. Histological patterns in drug-induced liver disease. Journal of Clinical Pathology. 2009;62:481-492;
8. Kleiner D, Chalasani N, Lee W, Fontana R, Bonkovsky H, Watkins P, et al. Hepatic histological findings in suspected drug-induced liver injury: Systematic evaluation and clinical associations. Hepatology. 2014;59:661-670;
9. Zhang X, Ouyang J, Thung S. Histopathologic manifestations of drug-induced hepatotoxicity. Clinics in Liver Disease. 2013;17(4):547-564;
10. Hayashi P, Fontana R. Clinical features, diagnosis, and natural history of drug-induced;
11. Moore TJ. Serious adverse drug events reported to the food and drug administration, 1998–2005. Arch Intern Med 2007;167:1752–1759;
12. Bryant AE, Dreifuss FE. Valproic acid hepatic fatalities. III. U.S. experience since 1986. Neurology 1996;46:465–469;
13. Hunt CM, Westerkam WR, Stave GM. Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A4. Biochem Pharmacol. 1992 Jul 22. 44(2): 275-83;
14. Drug-Induced Hepatotoxicity. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/169814-overview#a1;
15. Kunelis C, Peters J, Edmondson H. Fatty liver of pregnancy and its relationship to tetracycline therapy. Am J Med 1965;38:359–377;
16. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Izoniazida. https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_8968_18.05.16.pdf;
17. Acetaminophen Toxicity. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/820200-overview;
18. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Paracetamol. https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4745_22.06.12.pdf;
19. Saccomano SJ. Acute acetaminophen toxicity in adults. Nurse Pract. 2019 Nov;44(11):42-47;
20. Horsmans Y., Desager J.P., Harvengt C. Biochemical changes and morphological alterations of the liver in guinea-pigs after administration of simvastatin (HMG CoA reductase-inhibitor). PharmacolToxicol. 1990; 67: 336–339;
21. Bolego C; Baetta R; Bellosta S; Corsini A; Paoletti R. Safety considerations for statins. Curr Opin Lipidol. 2002; 13(6):637-44;
22. Pandit. (2012). Drug-Induced Hepatotoxicity: A Review. Journal of Applied Pharmaceutical Science;
23. Drug-Induced Liver Injury: An Overview. U.S. Pharmacist . https://www.uspharmacist.com/article/druginduced-liver-injury-an-overview;
24. Fontana RJ, Bari K. Acute liver failure. In: Schiff ER, Maddrey WC, Reddy KR, editors. Schiff’s diseases of the liver. John Wiley & Sons; 2017. p. 411-431;
25. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009;137:856–864.

Corina Andrei

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București