Reactii postmedicamentoase severe: sindromul Stevens-Johnson si necroliza toxica epidermica

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza toxica epidermica (NTE) sunt doua afectiuni acute, rare si potential fatale care afecteaza tegumentul si mucoasele si a caror aparitie este, in cea mai mare parte a cazurilor, legata de administrarea unui medicament. Substratul acestora este reprezentat de distructia apoptotica marcata a keratinocitelor ce determina aparitia aspectului tipic de „piele oparita”. Evolutia lor este impredictibila, fapt care, alaturi de ratele mortalitatii de 25-35% (pentru necroliza toxica epidermica), respectiv 5-15% (pentru sindromul Stevens-Johnson) (1) face ca rapiditatea identificarii agentului cauzator si a retragerii acestuia sa fie esentiala pentru ameliorarea prognosticului.

Cei care au descris pentru prima data (in 1922) acest sindrom au fost doi medici americani, Stevens si Johnson. Din 1922 pana in zilele noastre, conceptul a urmat un traseu mai mult sau mai putin sinuos, fiind incadrat in 1950 de catre Bernard Thomas ca o forma severa de eritem polimorf major si ajungand ca in prezent sa fie considerat o entitate distincta de eritemul polimorf (2), dar din acelasi spectru cu necroliza toxica epidermica.

SSJ si NTE sunt afectiuni rare (incidenta anuala de 1.2-6, respectiv 0.4-1.2 la un milion) (3) ce pot afecta insa mai frecvent categoriile cu risc crescut:

–          acetilatorii lenti;

–          imunosupresatii (HIV/SIDA, limfoame, imunosupresie medicamentoasa etc.);

–          pacientii cu tumori cerebrale sub radioterapie si tratament concomitent cu anticonvulsivante.

Clasele de medicamente care au fost cel mai puternic corelate de-a lungul timpului cu aparitia SSJ/NTE sunt redate in tabelul 1, frecventa maxima a asocierii fiind observata pentru antibiotice, antiinflamatoarele nesteroidiene si anticonvulsivante.

Tabelul 1

In afara de medicamentele mentionate in tabel multe altele au fost corelate cu aparitia sindromului Steven Johnson: fluconazolul, nistatina, azitromicina etc., dar si unele suplimente care contin ginseng sau utilizarea cocainei au fost incriminate.

In general, riscul de aparitie a SJS/NTE este maxim in prima saptamana de tratament; pentru anticonvulsivantele aromatice, valoarea maxima se inregistreaza in primele doua luni de la initierea terapiei (3).

Intervalul tipic scurs intre administrarea initiala a agentului cauzator si aparitia raspunsului cutanat sub forma SSJ/NTE este de 1-3 saptamani.

Un amanunt care merita retinut este faptul ca medicamentele care au durata de injumatatire cea mai mare prezinta o probabilitate mai mare de a determina aparitia sindromului Stevens-Johnson.

Mecanismul sau mecanismele prin care medicamentele mentionate induc aceste reactii adverse severe, amenintatoare de viata sunt incomplet elucidate. Opinia general acceptata este ca substratul constituie un raspuns imun la un complex antigenic alcatuit din metabolitii intermediari activi ai medicamentelor incriminate si anumite structuri ale gazdei. Acestui raspuns imun i se adauga abilitatea scazuta a organismului de a elimina metabolitii in cauza si predispozitia genetica (descrisa doar pentru anumite medicamente, de exemplu la alopurinol, care determina mai frecvent SSJ la persoanele cu alela HLS-B*5801(4)).

In patogenia SSJ/NTE sunt implicate si anumite citokine, notabil: IL-6, TNF-alfa, Ifn-alfa, IL-18 si Fas ligand (6). Un rol esential pare a fi jucat de perechea receptor-ligand Fas (CD95)-Fas ligand (CD95 L), ambele componente ale acesteia fiind exprimate in keratinocite. Studiile recente au evidentiat faptul ca in cadrul procesului apoptotic caracteristic SSJ/NTE exista o expresie crescuta a FasL keratinocitar, in conditiile unei expresii constante de Fas (7). Fas L are activitate citolitica, intervenind activ in patogenia SSJ/NTE, iar blocarea actiunii sale sta la baza utilizarii terapiei cu anticorpi monoclonali care blocheaza interactiunea dintre Fas si Fas L.

Tabloul clinic este caracterizat de prezenta unui prodrom constituit din simptome la nivelul tractului respirator superior, febra si sensibilitate cutanata. Acestora li se pot adauga rapid in evolutie disconfortul ocular, disfagia etc. Simptomele sistemice pot preceda manifestarile cutanate cu cateva zile. La nivel cutanat apar initial macule eritematoase sau purpurice (vezi Figura) de forma si dimensiuni neregulate care pot capata in evolutie o tenta cenusie prezinta tendinta la coalescenta, sunt sensibile la atingere sau dureroase si sunt localizate initial pe trunchi, de unde se extind inspre gat, fata si membrele superioare. La majoritatea celor afectati (peste 90%) se asociaza simptome la nivelul mucoaselor: eritem si eroziuni dureroase la nivel ocular, bucal, genital; esofagita, diaree etc.

In evolutie (ore→zile) apar bulele („basicile”) de dimensiuni variate, flasce, pline cu lichid, decolarea devenind tot mai importanta si pielea capatand aspectul tipic „oparit”.

Deoarece este foarte importanta aprecierea severitatii (extensia procesului de necroliza este, alaturi de precocitatea retragerii medicamentului cauzator, principalul factor determinant al prognosticului) a fost intocmit un scor special, numit SCORTEN care ia in calcul ca factori de prognostic rezervat: varsta > 40 de ani, alura ventriculara > 120 bpm, prezenta neoplaziilor, implicare a cca 10% din suprafata corporala totala din prima zi, nivelul crescut al ureei serice, bicarbonatului si glucozei. Acest scor ar trebui calculat in primele 24 de ore de la internare, pentru pacientii cu NTE.

Procesul de vindecare se face prin reepitelizare, pe seama proliferarii si migrarii keratinocitelor din epidermul crutat catre regiunile lezate, in cele mai multe cazuri nefiind nevoie de grefe cutanate, insa existand riscul unei vindecari defectuoase, cu aparitia sechelelor (sinechii conjunctivale, entropion, simblefaron, cicatrici, hiperpigmentare postinflamatorie, sinechii vaginale etc.)

Tratamentul are loc in mod ideal intr-o unitate spitaliceasca dotata cu echipamente de terapie intensiva. Cel mai important gest este identificarea imediata a medicamentului cauzator si oprirea administrarii. Deoarece deocamdata nu exista un test in vitro pe baza caruia sa se poata face aceasta identificare, medicul este silit sa se bazeze pe probabilitatea ca un medicament sau altul din lista pacientului sa fi determinat sindromul, pe baza cazurilor raportate in literatura de specialitate si a datelor disponibile.

Tratamentul de sustinere are ca scop prevenirea si limitarea complicatiilor: deshidratare, dezechilibre hidro-electrolitice, insuficienta renala si sepsis. El consta in ingrijirea ranilor, hidratare si alimentare. Mobilizarea pacientului trebuie sa se faca extrem de bland pentru a limita decolarea suplimentara a tegumentului si totodata in mediu steril. O atentie deosebita trebuie acordata fetei, ochilor, nasului, gurii, urechilor, regiunii anogenitale. Sunt folosite solutii antiseptice locale, antibiotice topice si pansamente speciale pe baza de silicon sau non-aderente. Toaleta plagilor este necesara zilnic, pana la vindecare.

Deoarece acestea sunt afectiuni rare, nu este posibila realizarea unor studii randomizate, asa ca nu avem la dispozitie decat prezentari de cazuri sau serii de cazuri. Ele arata o variabilitate in ceea ce priveste terapia sistemica: corticosteroizii administrati sistemic constituie una dintre optiunile de baza, desi folosirea lor este controversata; ciclosporina, ciclofosfamida, plasmafereza au fost de asemenea incercate, cu rezultate variabile. Una dintre variantele promitatoare este blocarea terapeutica a interactiunii Fas-Fas L, prin administrarea de imunoglobuline intravenoase in doze mari (3 sau 4 g/Kg, administrate in 3, respectiv 4 zile consecutive), demers terapeutic care a ameliorat supravietuirea (8).

In concluzie, sindromul Stevens Johnson si necroliza toxica epidermica sunt doua afectiuni severe in care diagnosticul rapid si retragerea medicamentului cauzator sunt elementele-cheie ale unei evolutii bune, iar in lipsa deciziilor corecte si a identificarii rapide, complicatiile grave si chiar decesul pot surveni.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referinte:

1. Pierre-Dominique Ghislain, Jean-Claude Roujeau – „Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis and Hypersensitivity syndrome”, Dermatology Online Journal 8(1): 5.
2. Assier H, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau JC – „Erythema multiforme with mucous membrane involvement and Stevens-Johnson syndrome are clinically different disorders with distinct causes.”  Arch Dermatol  1995; 131:539-543.
3. J. L. Bolognia, J. L. Jorizzo, R. P. Rapini – „Bolognia: Dermatology”, 2nd ed., Elsevier, 2008.
4. Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al – „Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome2”, Nature 2004; 428:486.
5. http://www.rxlist.com.
6. Nassif A, Moslehi H, Le Gouvello S, et al – „Evaluation of the potential role of cytokines in toxic epidermal necrolysis”, J Invest Dermatol 2004; 123:850-855.
7. Ito K, Hara H, Okada T, et al – „Toxic epidermal necrolysis treated with low-dose intravenous immunoglobulin: immunohistochemical study of Fas and Fas-ligand expression”,  Clin Exp Dermatol 2004; 29:679-680.
8. Prins C, Kerdel FA, Padilla RS, et al – „Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases”,  Arch Dermatol 2003; 139:26-32.

Dr. Madalina Geanta

medic specialist dermatovenerologie