Zolpidem: somniferul care trezește pacienții aflați în comă

Zolpidem, hipnotic modern din clasa imidazopiridine cu profil similar benzodiazepinelor, prescris de obicei pentru a induce somnul, a trezit un bărbat sud-african aflat în comă, care și-a revenit la scurt timp după administrare. Totuși, efectele sunt limitate în timp, ceea ce îi obligă pe pacienți sa ia o nouă doză la fiecare două ore. Medicii mai spun că medicamentele ce conțin zolpidem pot să aibă efecte secundare și că ele nu trebuie luate fără recomandarea unui specialist. În ciuda riscurilor, rezultatele rămân surprinzătoare și continuă să-i uimească pe medici.

Proprietăți farmacodinamice

Zolpidem este un sedativ din grupa imidazopiridinelor, distinct chimic de celelalte somnifere cum ar fi barbituricele, benzodiazepinele și ciclopirolonele. Studiile experimentale au arătat că efectul sedativ apare la doze mai mici decât cele necesare efectului anticonvulsivant, miorelaxant sau anxiolitic. Aceste efecte sunt datorate acțiunii unui agonist specific la nivelul receptorului central al complexului receptor macromolecular GABA-omega (BZ1 și BZ2), modulând deschiderea canalelor de ioni de clor. Zolpidemul acționează primar asupra subtipului omega (BZ1) de receptor. Relevanța clinică nu este cunoscută [1].

Proprietăți farmacocinetice

Absorbție: zolpidem are atât absorbție rapidă, cât și instalare rapidă a efectului hipnotic. Biodisponibilitatea este 70% după administrarea orală. Are cinetică liniară la doze terapeutice. Concentrațiile plasmatice terapeutice se situează între 80 și 200 ng/ml. Concentrația plasmatică maximă este atinsă între 0,5 și 3 ore după administrare.

Distribuție: la adulți, volumul de distribuție este de 0,54 l/kg și scade la vârstnici la 0,34 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 92%. La primul pasaj hepatic se metabolizează în proporție de aproximativ 35%. Administrarea repetată nu a arătat modificări ale legării de proteine indicând lipsa de competiție dintre zolpidem și metaboliții săi pentru situsurile de legare.

Eliminare: timpul de înjumătățire plasmatică este scurt, cu o medie de 2,4 ore și o durată de acțiune de până la 6 ore. Toți metaboliții sunt inactivi farmacologic și sunt eliminați urinar (56%) și prin fecale (37%). Prin studii, s-a arătat că zolpidem nu este dializabil.

Populații speciale: la pacienții cu insuficiență renală, s-a observat o scădere moderată a clearance-ului renal (independent de dializa posibilă). Ceilalți parametri farmacocinetici nu sunt afectați. La pacienții vârstnici și la cei cu insuficiență hepatică, biodisponibilitatea zolpidemului este crescută. Clearance-ul este redus și timpul de înjumătățire prelungit (aproximativ 10 ore). La pacienții cu ciroză hepatica a fost observată creșterea de 5 ori a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și de 3 ori a timpului de înjumătățire plasmatică.

Indicații terapeutice

Tratamentul de scurtă durata al insomniei. Benzodiazepinele sau medicamentele înrudite lor sunt indicate când boala este severă, invalidantă sau supune pacientul unui stres extrem.

Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil. În general, durata tratamentului variază de la câteva zile la 2 săptămâni, până la maximum 4 săptămâni, inclusiv perioada de scădere gradată a dozelor care trebuie adaptată individual. În unele cazuri, extinderea tratamentului peste limita maximă poate fi necesară, dar nu trebuie făcută fără reevaluarea pacientului. Medicamentul trebuie administrat cu o cantitate de lichid chiar înainte de culcare.

Adulți: doza zilnică recomandată pentru adulți este de 10 mg tartrat de zolpidem administrata chiar înainte de culcare. La pacienții vârstnici sau debilitați, care pot fi în mod particular sensibili la efectele zolpidemului, precum și la pacienții cu insuficiență hepatică ce nu pot elimina medicamentul la fel de repede ca pacienții normali, se recomandă administrarea unei doze zilnice de 5 mg tartrat de zolpidem. Această doza poate fi crescută la 10 mg tartrat de zolpidem dacă răspunsul clinic este inadecvat și medicamentul este bine tolerat. Doza totală nu trebuie să depășească 10 mg tartrat de zolpidem.

Contraindicații

• hipersensibilitate la zolpidem sau la oricare dintre excipienții medicamentului;
• insuficiență hepatică severă;
• sindrom de apnee în somn;
• miastenia gravis;
• insuficiență respiratorie severă;
• copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Atenționări și precauții speciale

Generale: cauza insomniei trebuie identificată oricând este posibil. Înaintea prescrierii unui hipnotic trebuie tratați factorii care stau la baza insomniei. Eșecul remisiei insomniei după 7-14 zile de tratament poate indica prezența unei boli primare psihice sau fizice, care trebuie evaluată.

Toleranță: ușoară scădere a eficacitătii din cauza efectelor benzodiazepinelor cu durată scurtă de acțiune și a medicamentelor înrudite cu benzodiazepinele, poate să apară după administrarea repetată timp de câteva săptămâni.

Dependență: utilizarea benzodiazepinelor sau a medicamentelor înrudite cu benzodiazepinele poate duce la dezvoltarea dependenței fizice și psihice la aceste substanțe. Riscul dependenței crește cu doza și durata tratamentului și este mai mare la pacienții cu antecedente de alcoolism sau abuz de medicamente. Dependența fizică odată apărută, la întreruperea bruscă a tratamentului, va fi însoțită de simptome de întrerupere precum cefalee sau dureri musculare, anxietate marcată și tensiune, neliniște, confuzie, iritabilitate și insomnie. În cazurile severe pot să apară următoarele simptome: derealizare, depersonalizare, hiperacuzie, amorțeli și furnicături ale extremităților, hipersensibilitate la lumină, zgomote și contact fizic, halucinații și convulsii epileptice.

Fenomenul de rebound al insomniei: la întreruperea tratamentului cu hipnotice, poate reveni într-o formă mai accentuată, un sindrom tranzitoriu caracterizat prin simptomele care au determinat tratamentul cu benzodiazepine sau medicamente înrudite cu benzodiazepinele. Poate fi însoțit și de alte reacții care includ schimbările de dispoziție, anxietate și neliniște. Este important ca pacientul să fie atenționat asupra posibilității de apariție a fenomenului de rebound al insomniei, pentru a minimaliza anxietatea care poate însoți aceste simptome atunci când tratamentul este întrerupt. Există situații când, în cazul administrării benzodiazepinelor sau a medicamentelor înrudite cu benzodiazepinele cu durată scurtă de acțiune, fenomenul de rebound se poate manifesta în intervalul dintre administrări, mai ales când dozele administrate sunt mari. Pentru a reduce riscul de apariție a simptomelor de întrerupere, se recomandă scăderea gradată a dozelor.

Durata tratamentului: trebuie sa fie cât mai scurtă posibil, dar nu trebuie sa depășească 4 săptămâni, incluzând și procesul de scădere gradată a dozelor. Extinderea peste această perioadă se va face numai după reevaluarea clinică a pacientului. Poate fi util ca, la începerea tratamentului, pacientul să fie informat despre durata limitată a acestuia.

Amnezie: benzodiazepinele și medicamentele înrudite cu benzodiazepinele pot induce amnezie anterogradă. Aceasta apare de obicei la câteva ore după administrare. Pentru a reduce acest risc, pacientul trebuie să se asigure că poate dormi fără întrerupere timp de 7-8 ore după administrare.

Reacțiile “paradoxale” și psihiatrice: la utilizarea benzodiazepinelor sau a medicamentelor înrudite cu benzodiazepinele pot să apară reactii cum sunt agitația, neliniștea, iritabilitatea, agresivitatea, iluziile, furia, coșmarurile, halucinațiile, psihozele, somnambulismul, comportamentul inadecvat, creșterea insomniei și alte reacții adverse comportamentale. La apariția acestora, tratamentul trebuie întrerupt. Aceste reacții apar mai frecvent la vârstnici.

Categorii speciale de pacienți: pacienții vârstnici sau debilitați trebuie să primească doze mai mici. Din cauza efectului miorelaxant, există riscul căderii și al fracturii de șold la pacienții vârstnici care se trezesc în timpul nopții.

Deși ajustarea dozelor nu este necesară, se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală. Este necesară prudența la prescrierea zolpidem în cazul pacienților cu insuficiență respiratorie cronică, deoarece benzodiazepinele pot afecta căile respiratorii. De asemenea, trebuie luat în considerare faptul că anxietatea sau agitația pot fi semne ale decompensării insuficienței respiratorii.

Benzodiazepinele și medicamentele înrudite cu benzodiazepinele nu sunt indicate în tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică severă deoarece pot precipita apariția encefalopatiei.

Utilizarea la pacienții cu boli psihotice: benzodiazepinele și medicamentele înrudite cu benzodiazepinele nu sunt recomandate pentru tratamentul primar.

Utilizarea în depresie: în ciuda faptului relevant clinic, că interacțiunea farmacocinetică și farmacodinamică cu inhibitori ai recaptării serotoninei  nu a fost demonstrată, zolpidemul trebuie administrat cu prudență la pacienții cu simptome de depresie. Poate sa apară tentativa de suicid. Din cauza posibilității supradozajului intenționat, acestor pacienți li se va elibera cantitatea cea mai mică de medicament posibilă.

Benzodiazepinele și medicamentele înrudite cu benzodiazepinele nu trebuie utilizate în monoterapie în tratamentul depresiei sau al anxietății asociate cu depresie (suicidul poate fi precipitat la acești pacienți).

Administrarea la pacienții cu antecedente de alcoolism sau abuz de medicamente: benzodiazepinele și medicamentele înrudite cu benzodiazepinele trebuie utilizate cu maximă prudență la pacienții cu istoric de alcoolism sau abuz de medicamente. Acești pacienți trebuie atent supravegheați în timpul tratamentului cu zolpidem deoarece există riscul de toleranță și dependență psihologică.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni

Nu se recomandă consumul concomitent de alcool etilic deoarece efectul sedativ poate fi potențat și afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Se recomandă prudență atunci când zolpidem este utilizat în asociere cu alte deprimante ale SNC. Creșterea efectului deprimant central poate să apară în cazul utilizării concomitente cu antipsihotice (neuroleptice), hipnotice, anxiolitice/sedative, miorelaxante, medicamente antidepresive, analgezice narcotice, medicamente antiepileptice, anestezice și antihistaminice sedative. În cazul analgezicelor narcotice, euforia marcată poate duce la creșterea dependenței psihologice.

Zolpidemul este metabolizat de unele enzime ale citocromului P450. Enzima principală este CYP3A4.

Rifampicina induce metabolizarea zolpidemului, rezultând o scădere cu aproximativ 60% a concentrației plasmatice maxime și, posibil, scăderea eficacității. Efecte similare sunt de așteptat și de la alți inductori puternici ai enzimelor citocromului P450.

Substanțele care inhibă enzimele hepatice (în special CYP3A4) pot crește concentrația plasmatică și pot potența activitatea zolpidemului. Totuși, când zolpidemul este administrat cu Itraconazol (inhibitor CYP3A4), efectele farmacocinetice și farmacodinamice nu sunt diferite semnificativ. Relevanța clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.