Comisia Europeană aprobă KYPROLIS® (CARFILZOMIB) ca terapie asociată în tratamentul pacienților cu mielom multiplu recidivant

Kyprolis este primul inhibitor proteazomal ireversibil pentru mielomul multiplu recidivat aprobat în Uniunea Europeană. Comisia Europeană (CE) a decis să acorde autorizaţia de punere pe piaţă pentru Kyprolis® (carfilzomib) în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu, care au primit cel puţin o terapie anterioară. Kyprolis este primul inhibitor proteazomal ireversibil aprobat în Uniunea Europeană pentru tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu recidivat.1

“Aprobarea pentru comercializarea medicamentului Kyprolis oferă medicilor şi pacienţilor din întreaga Europă o nouă şi importantă opţiune de tratament pentru mielomul multiplu recidivat și contribuie la remedierea unei necesităţi reale, încă nesoluţionate, a pacienților care suferă de această formă rară de cancer al sângelui,” a afirmat dr. Sean E. Harper, vice preşedinte executiv al departamentului de Cercetare şi Dezvoltare din cadrul Amgen. “Mielomul multiplu este o formă complexă de cancer al sângelui, care dezvoltă frecvent rezistenţă la tratament, de aici și nevoia de a dezvolta noi opţiuni terapeutice cu rezultate complexe şi de durată, și care să prelungească perioada de viață a pacienților, fără progresia bolii.”

Mielomul multiplu este o formă incurabilă de cancer al sângelui, caracterizată printr-un tipar recurent de remisiune, urmată de recădere.2 Este o boală orfană rară şi foarte agresivă, reprezentând aproximativ un procent dintre toate tipurile de cancer.3-5 Aproximativ 39.000 de pacienţi sunt diagnosticaţi cu mielom multiplu în fiecare an, în Europa, şi anual sunt raportate 24.000 de decese.3

“În studiile clinice, aproximativ unul din trei pacienţi au obţinut răspuns terapeutic complet sau mai bun de trei ori mai frecvent în braţul de tratament cu Kyprolis în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă decât în braţul de tratament cu lenalidomidă şi dexametazonă,” a afirmat Prof. Dr. Meletios A. Dimopoulos, Departamentul de Terapeutică Clinică, Universitatea Naţională şi Kapodistriană din Atena, Şcoala de Medicină. “În plus, regimul a oferit pacienţilor mai mult de doi ani de viață fără progresia bolii. Aceste rezultate sunt semnificative pentru pacienţii cu mielom multiplu recidivat, care se confruntă cu un prognostic din ce în ce mai grav, de fiecare dată când boala recidivează.”

Comisia Europeană a aprobat Kyprolis pe baza datelor din studiul pivot de fază 3 ASPIRE (CArfilzomib, Lenalidomide, and DexamethSone versus Lenalidomide and Dexamethasone for the treatment of PatIents with Relapsed Multiple MyEloma – carfilzomib, lenalidomidă şi dexametazonă versus lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu recidivat). Studiul a demonstrat faptul că la pacienţii trataţi cu Kyprolis în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă (regim terapeutic denumit KRd) valoarea mediană a duratei până la progresia bolii (PB) sau deces a crescut cu 8,7 luni comparativ cu pacienţii trataţi cu lenalidomidă şi dexametazonă (regim denumit Rd). Durata mediană a supravieţuirii fără progresie (SFP) a fost de 26,3 luni în braţul cu KRd, comparativ cu 17,6 luni în braţul cu Rd (HR: 0,69; IÎ de 95%: 0,57 – 0,83; valoare P=0,0001). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse (EA) a fost înregistrată la o proporţie de 15% dintre pacienţi în braţul cu KRd, comparativ cu 18% în braţul cu Rd.

Kyprolis a fost evaluat în regim accelerat de către Agenţia Europeană a Medicamentelor (EMA) după ce i s-a acordat statutul de medicament orfan în 2008, statut conferit medicamentelor destinate tratamentului, prevenţiei sau diagnosticării unei boli care pune în pericol viaţa şi a cărei incidenţă la nivel european nu depăşeşte proporţia de 5 persoane la 10.000.

Prin aprobarea Comisiei Europene se acordă o autorizaţie de comercializare centralizată, în regim condiţionat, cu informaţii de prescriere unitare în cele 28 de ţări membre ale UE. Norvegia, Islanda şi Principatul Liechtenstein, ca membri ai Spaţiului Economic European (SEE), vor adopta decizii corespunzătoare pe baza deciziei CE.

Amgen intenţionează să supună spre cercetare datele din studiul de fază 3 ENDEAVOR (RandomizEd, OpeN Label, Phase 3 Study of Carfilzomib Plus Dexametazonă Vs Bortezomib Plus Dexametazonă in Pacienţi With Relapsed Multiple Myeloma – studiu de fază 3 deschis, randomizat care compară carfilzomib plus dexametazonă cu bortezomib plus dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu recidivat) în vederea obținerii autorizării de administrare a medicamentului Kyprolis în asociere cu dexametazonă în UE. Aceste date servesc totodată pentru a fundamenta Cererea de Autorizare Suplimentară a unui Medicament Nou pentru Kyprolis în asociere cu dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu recidivat, care a fost acceptată pentru evaluare prioritară de către Administraţia pentru Alimente şi Medicamente din SUA (FDA).

Despre ASPIRE

Studiul ASPIRE de fază 3, randomizat, internaţional, a evaluat tratamentul cu Kyprolis în asociere cu lenalidomida şi dexametazona comparativ cu tratamentul constând exclusiv din lenalidomidă şi dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu recidivat după tratament cu unul până la trei regimuri terapeutice anterioare. Obiectivul principal al studiului a fost reprezentat de SFP, definită ca intervalul scurs între randomizarea pacientului şi înregistrarea progresiei bolii sau a decesului din orice cauză, oricare dintre aceste situații survenind prima. Obiectivele secundare au inclus supravieţuirea globală (SG), rata de răspuns globală (RRG), durata răspunsului (duration of response, DOR), rata de control a bolii, calitatea vieţii corelată stării de sănătate (health-related quality of life, HR-QoL) şi siguranţa. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi Kyprolis (20 mg/m2 doar în zilele 1 şi 2 ale primului ciclu, ulterior, dacă pacientul tolerează, doza fiind crescută la 27 mg/m2), în asociere cu un regim de tratament standard reprezentat de lenalidomidă (25 mg pe zi timp de 21 zile, urmat de o pauză de 7 zile) şi dexametazonă (40 mg pe săptămână în cicluri de 4 săptămâni), comparativ cu lenalidomidă şi dexametazonă exclusiv. În braţul cu Kyprolis, pacienţii au primit tratament perfuzabil cu durata de 10 minute în zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16. Tratamentul cu Kyprolis a fost întrerupt în zilele 8 şi 9 ale ciclurilor 13-18 şi nu au fost administrate mai mult de 18 cicluri. Studiul randomizat a inclus 792 de pacienţi în centre din America de Nord, Europa şi Israel.

Deşi datele privind SG mediană nu erau încă consolidate la momentul efectuării analizei primare, aceasta a relevat o tendinţă în favoarea tratamentului cu KRd, comparativ cu Rd (HR=0,79; IÎ de 95%: 0,63-0,99; valoarea p unilaterală=0,02). Pacienţii sunt în continuare monitorizaţi pentru SG. RRG a fost de 87,1% în braţul cu KRd şi de 66,7% în cel cu Rd. DOR mediană a fost de 28,6 luni la pacienţii care au primit KRd (IÎ de 95%, 24,9 până la 31,3 luni) şi de 21,2 luni la pacienţii care au primit Rd (IÎ de 95%, 16,7 până la 25,8 luni). În grupul tratat cu KRd şi în cel tratat cu Rd, o proporţie de 32% şi, respectiv 9% dintre pacienţi au obţinut răspuns complet sau mai mult (răspuns complet strict [RCs] sau răspuns complet [RC]), o măsură care indică profunzimea răspunsului.

Frecvenţa deceselor cauzate de EA survenite în decurs de 30 de zile de la administrarea ultimei doze a fost echilibrată între braţele de tratament cu KRd şi respectiv Rd. Cea mai frecventă cauză a decesului, alta decât PD, raportată la pacienţii din braţul cu KRd, comparativ cu braţul cu Rd, a fost reprezentată de tulburări cardiace (3 procente versus 2 procente), infecţie (2 procente versus 3 procente), afectare renală (0 versus mai puţin de 1 procent) şi alte EA (2 procente versus 3 procente). EA severe (EAS) au fost raportate la 60% dintre pacienții din brațul cu KRd și la 54% dintre pacienți în brațul cu Rd. Cele mai frecvente EAS raportate în braţul cu KRd comparativ cu braţul cu Rd au fost pneumonia (14 procente versus 11 procente), infecție la nivelul tractului respirator (4 procente versus 2 procente), pirexie (4 procente versus 2 procente) și embolie pulmonară (3 procente versus 2 procente). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost înregistrată la o proporţie de 15% dintre pacienţi în braţul cu KRd, comparativ cu 18% în braţul cu Rd. EA care au determinat întreruperea tratamentului cu Kyprolis au survenit la 12% dintre pacienți și cele mai frecvente evenimente au inclus pneumonie (1%), infarct miocardic (1%) şi infecţie la nivelul tractului respirator (1%).

Datele din studiul clinic ASPIRE au fost prezentate la a 56-a Întrunire Anuală a Societăţii Americane de Hematologie şi au fost publicate în The New England Journal of Medicine în decembrie 2014.1

Despre Kyprolis® (carfilzomib)

Proteazomii au un rol important în funcţionarea şi dezvoltarea celulară, descompunând proteinele care sunt deteriorate sau care nu mai sunt necesare.5 S-a demonstrat că Kyprolis blochează proteazomii, ceea ce determină o acumulare excesivă de proteine în interiorul celulelor.6 În cazul anumitor celule, în special în cazul celulelor de mielom, Kyprolis poate induce moartea celulară, deoarece aceste celule pot conţine o cantitate mai mare de proteine anormale.6 S-a demonstrat de asemenea că legarea ireversibilă a Kyprolis asigură o inhibare continuă a enzimelor-ţintă.7

Kyprolis este în prezent aprobat în Statele Unite în asociere cu lenalidomida şi dexametazona pentru tratarea pacienţilor cu mielom multiplu care au primit una până la trei linii de terapie anterioare.

Kyprolis® este indicat, conform aprobării FDA în regim accelerat, ca agent unic în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu care au primit anterior cel puţin două linii de terapie, incluzând bortezomib şi un agent imunomodulator şi a căror boală a progresat în timpul sau în intervalul de 60 de zile de la finalizarea ultimei terapii. Aprobarea se bazează pe rata de răspuns. Prezenţa beneficiului clinic, precum îmbunătăţirea supravieţuirii sau simptomelor, nu a fost verificată.

Kyprolis este aprobat pentru comercializare, de asemenea, în Argentina, Israel, Kuwait, Mexic, Tailanda şi Columbia. Alte cereri de autorizare pentru Kyprolis sunt în derulare şi au fost depuse către autorităţi sanitare din întreaga lume.

Kyprolis este produs de compania Onyx Pharmaceuticals, Inc. Onyx Pharmaceuticals este o filială a companiei Amgen şi deţine drepturile de dezvoltare şi comercializare pentru Kyprolis la nivel mondial, cu excepţia Japoniei.

Pentru mai multe informaţii despre Kyprolis, vizitaţi www.kyprolis.eu şiwww.multiplemyeloma.eu/.

Informaţii importante privind siguranţa produsului comercializat în UE

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Aceasta va permite identificarea rapidă a informaţiilor noi cu privire la probleme de siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate.

Tratamentul cu Kyprolis trebuie supervizat de un medic cu experienţă în utilizarea terapiei antineoplazice. Cele mai grave reacţii adverse care pot surveni în timpul tratamentului cu Kyprolis includ: toxicitate cardiacă, toxicităţi pulmonare, hipertensiune pulmonară, dispnee, hipertensiune inclusiv crize hipertensive, insuficienţă renală acută, sindrom de liză tumorală, reacţii legate de perfuzie, trombocitopenie, toxicitate hepatică, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) şi purpură trombotică trombocitopenică/sindrom hemolitic-uremic (PTT/SHU). Cele mai frecvente reacţii adverse sunt anemia, oboseala, diareea, trombocitopenia, greaţa, pirexia, dispneea, infecţia la nivelul tractului respirator, tusea şi edemul periferic.

Consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru informaţiile complete de prescriere la nivel european.

Informaţii importante privind siguranţa produsului comercializat în S.U.A

Toxicităţi cardiace

În urma administrării Kyprolis au fost înregistrate evenimente precum debutul sau agravarea insuficienţei cardiace preexistente (de ex. insuficienţă cardiacă congestivă, edem pulmonar, scăderea fracţiei de ejecţie), cardiomiopatie restrictivă, ischemie miocardică şi infarct miocardic inclusiv cu rezultat fatal. Decesul cauzat de stop cardiac a survenit la mai puţin de o zi de la administrarea Kyprolis.

Întrerupeţi Kyprolis în cazul evenimentelor cardiace cu grad de severitate 3 sau 4 până la remisiune şi luaţi decizia de a reiniţia sau nu tratamentul cu Kyprolis pe baza evaluării raportului riscuri-beneficii.

Înaintea administrării fiecărei doze din ciclul 1 este necesară o hidratare adecvată. Monitorizaţi toţi pacienţii pentru semne ale supraîncărcării de volum, în special pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă. Ajustaţi aportul total de lichide după cum este adecvat clinic la pacienţii cu insuficienţă cardiacă iniţială sau care sunt la risc de insuficienţă cardiacă.

La pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste, riscul de insuficienţă cardiacă este crescut. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă încadrată în clasa NYHA III şi IV, infarct miocardic recent şi anomalii de conducere sunt expuşi unui risc mai mare de complicaţii cardiace.

Insuficienţă renală acută

La pacienţii care primeau Kyprolis au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută şi evenimente adverse asociate insuficienţei renale (deficienţă renală, insuficienţă renală acută, insuficienţă renală). Insuficienţa renală acută a fost raportată mai frecvent la pacienţi cu mielom multiplu în stadiu avansat, recidivat sau refractar care au primit Kyprolis în monoterapie. Riscul a fost mai mare la pacienţi cu valori iniţiale reduse ale clearance-ului estimat al creatininei. Funcţia renală trebuie monitorizată prin măsurători regulate ale creatininei serice şi/sau ale clearance-ului estimat al creatininei. Se vor reduce dozele sau se va întrerupe tratamentul în funcţie de necesitate.

Sindromul de liză tumorală

Au fost raportate cazuri de apariţie a sindromului de liză tumorală (SLT), inclusiv cu rezultate fatale, la pacienţi care primeau Kyprolis. Pacienţii cu mielom multiplu şi încărcătură tumorală mare trebuie consideraţi ca având risc crescut de SLT. Înaintea administrării fiecărei doze din ciclul 1, precum şi în ciclurile ulterioare, în funcţie de necesitate, trebuie realizată o hidratare adecvată. La pacienţii cu risc de SLT trebuie luată în considerare administrarea de medicamente care scad concentraţia de acid uric din sânge. Aceştia trebuie monitorizaţi pentru semne de SLT în timpul tratamentului şi gestionaţi corespunzător. Tratamentul cu Kyprolis trebuie întrterupt până la dispariţia SLT.

Toxicitate pulmonară

La pacienţii trataţi cu Kyprolis s-au înregistrat cazuri de sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), insuficienţă respiratorie acută şi boală infiltrativă difuză pulmonară acută de tipul pneumonitei şi pneumoniei interstiţiale. Unele evenimente au condus la deces. În cazul apariţiei toxicitaţii pulmonare induse medicamentos se va întrerupe tratamentul cu Kyprolis.

Hipertensiune pulmonară

La pacienţii trataţi cu Kyprolis a fost raportată apariţia hipertensiunii pulmonare arteriale (HPA). Aceştia trebuie evaluaţi prin explorari imagistice la nivel cardiac şi/sau alte teste, după cum este indicat clinic. Întrerupeţi tratamentul cu Kyprolis până la remisiunea sau revenirea HPA la valorile iniţiale şi luaţi decizia de a iniţia sau nu tratamentul cu Kyprolis pe baza evaluării raportului riscuri-beneficii.

Dispnee

Au fost raportate cazuri de dispnee la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Evaluaţi dispneea pentru a determina dacă se exclud afecţiunile cardiopulmonare, inclusiv insuficienţa cardiacă şi sindroamele pulmonare. Întrerupeţi Kyprolis în cazurile de dispneee de grad 3 sau 4 până la remisiune sau revenirea la parametrii iniţiali. Luaţi decizia de a reiniţia sau nu tratamentul cu Kyprolis, pe baza evaluării raportului riscuri-beneficii.

Hipertensiune

La pacienţii trataţi cu Kyprolis s-au înregistrat cazuri de hipertensiune, inclusiv criză hipertensivă şi cazuri care au impus tratament de urgenţă. Unele dintre aceste evenimente au condus la deces. Monitorizaţi tensiunea arterială în mod regulat la toţi pacienţii. În cazul în care hipertensiunea nu poate fi controlată adecvat, întrerupeţi tratamentul cu Kyprolis şi efectuaţi o evaluare. Luaţi în considerare posibilitatea reiniţierii Kyprolis pe baza evaluării raportului riscuri/beneficii.

Tromboză venoasă

Au fost înregistrate evenimente de tromboză venoasă (inclusiv tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Se recomandă tratament tromboprofilactic, bazat pe o evaluare a riscurilor subiacente, regimului de tratament şi stării clinice a pacientului.

Reacţii legate de perfuzie

La pacienţii care primeau Kyprolis au fost observate reacţii legate de perfuzie, inclusiv reacţii care au pus în pericol viaţa. Simptomele includ febră, frisoane, artralgie, mialgie, congestie facială, edem facial, vărsături, stare de slăbiciune, dificultate de a respira, hipotensiune, sincopă, constricţie toracică sau angină pectorală. Aceste reacţii pot apărea imediat sau în interval de 24 de ore după administrarea Kyprolis. Administraţi în prealabil dexametazonă pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor legate de perfuzie. Informaţi pacienţii cu privire la riscurile apariţiei unei reacţii legate de administrarea perfuziei şi recomandaţi-le să contacteze un medic imediat în cazul producerii acestora.

Trombocitopenie

Kyprolis cauzează trombocitopenie, numărul de trombocite revenind de obicei la valorile iniţiale până la iniţierea următorului ciclu de tratament. Trombocitopenia a fost raportată la pacienţii care primeau Kyprolis. Monitorizaţi în mod frecvent numărul de trombocite în timpul tratamentului cu Kyprolis. În funcţie de caz, reduceţi doza sau întrerupeţi tratamentul.

Toxicitate hepatică şi insuficienţă hepatică

În timpul tratamentului cu Kyprolis au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, unele dintre acestea fatale. Kyprolis poate cauza creşterea transaminazelor serice. Monitorizaţi nivelul enzimelor hepatice în mod regulat. Reduceţi dozele sau întrerupeţi administrarea acestora, după cum este necesar.

Purpură trombotică trombocitopenică/sindrom hemolitic-uremic (PTT/SHU)

La pacienţii care primeau Kyprolis au fost înregistrate cazuri de PTT/SHU, inclusiv cu rezultat fatal. Monitorizaţi pacienţii pentru semne şi simptome de PTT/SHU. Întrerupeţi Kyprolis dacă se suspectează acest diagnostic. În cazul excluderii diagnosticului de PTT/SHU, tratamentul cu Kyprolis poate fi reluat. Nu există date privind siguranţa reiniţierii terapiei cu Kyprolis la pacienţi cu PTT/SHU în antecedente.

Sindromul de encefalopastie posterioară reversibilă (SEPR)

La pacienţii care primeau Kyprolis, s-au înregistrat cazuri de SEPR. SEPR era anterior cunoscută sub denumirea de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă. Luaţi în considerare efectuarea unui examen imagistic neuroradiologic (RMN) în cazul în care apar simptome vizuale sau neurologice, precum convulsiile, cefaleea, starea de letargie, starea de confuzie, orbirea şi modificarea nivelului de conştienţă, asociate cu hipertensiune. Întrerupeţi tratamentul cu Kyprolis dacă se suspectează SEPR şi realizaţi o evaluare. Nu există date privind siguranţa reiniţierii terapiei cu Kyprolis la pacienţi cu SEPR în antecedente.

Toxicitate embrio-fetală

Kyprolis poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la gravide, conform mecanismului său de acţiune şi rezultatelor din studiile la animale.

Femeile cu potenţial reproducător trebuie sfătuite să evite să rămână însărcinate în timpul tratamentului cu Kyprolis şi trebuie informate cu privire la riscurile potenţiale pentru făt în cazul utilizării Kyprolis pe durata sarcinii.

REACŢII ADVERSE

Cele mai frecvente reacţii adverse, indiferent de gradul severităţii, înregistrate la cel puţin 20% dintre pacienţii trataţi cu Kyprolis, în studiul cu administrare în monoterapie, au fost: anemia, oboseala, trombocitopenia, greaţa, pirexia, scăderea numărului de trombocite, dispneea, diareea, scăderea numărului de limfocite, cefaleea, scăderea nivelului hemoglobinei, tusea, edemul periferic.

Cele mai frecvente reacţii adverse, indiferent de gradul severităţii, înregistrate la cel puţin 20% dintre pacienţii trataţi cu Kyprolis, în studiul cu administrare în asociere, au fost: scăderea numărului de limfocite, scăderea numărului absolut de neutrofile, scăderea nivelului sanguin de fosfor, anemia, neutropenia, scăderea numărului total de celule albe sanguine, scăderea numărului de trombocite, diareea, starea de oboseală, trombocitopenia, pirexia, spasmele musculare, tusea, infecţia la nivelul tractului respirator superior, scăderea nivelului hemoglobinei, hipokalemia.

Documentul complet cu informaţii de prescriere pentru S.U.A. este disponibil pe www.kyprolis.com.

Referinţe:

1. Stewart KA, Rajkumar VS, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 372:142-152.

2. Jakubowiak A. Management Strategies for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Current Clinical Perspectives. Seminars in Hematology. 2012; 49(3)(1),S16-S32.

3. GLOBCAN 2012, Global Prevalence and Incidence, disponibil la http://globocan.iarc.fr/old/summary_table_pop_prev.asp?selection=224900&title=World&sex=0&window=1&sort=0&submit=%C2%A0Execute%C2%A0, accessed on March 9, 2015.

4. American Cancer Society. Multiple myeloma. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. Accesat la data de: 30 octombrie 2015.

5. Palumbo A and Anderson K, Multiple myeloma, N Engl J Med, 2011;364:1046–60

6. Moreau P, Richardson PG, Cavo M, et al. Proteasome Inhibitors in Multiple Myeloma: 10 Years Later. Blood. 2012; 120(5):947-959.

7. Kyprolis® [package insert]. Thousand Oaks, CA: Amgen; 2015.

8. Kortuem KM and Stewart AK. Carfilzomib. Blood. 2012; 121(6):893-897.

Revista Galenus