Neoplasmele mieloproliferative BCR-ABL negative

Neoplasmele mieloproliferative (NMP) reprezintă un subgrup al cancerelor de măduvă osoasă, fiind caracterizate prin producerea în exces a unuia sau a mai multor tipuri de celule sangvine mieloide la nivelul măduvei osoase. Cele mai frecvente tipuri de NMP negative pentru fuziunea BCR-ABL includ: policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (TE) și mielofibroza primară (MFP). NMP sunt determinate de mutații genetice somatice. La majoritatea pacienților pot fi identificate mutații-driver, la nivelul uneia dintre cele trei gene: JAK2 (Janus kinaza 2), CALR (Calreticulina) și MPL (myeloproliferative leukaemia proto oncogene – thrombopoietin receptor). Tratamentul NMP trebuie adaptat în funcție de evoluția bolii și se bazează pe estimarea factorilor de risc.

Cuprins

Introducere

Calea de semnalizare JAK-STAT

Policitemia vera (PV)

Trombocitemia esențială (TE)

Mielofibroza (MF)

Monitorizarea pacienților cu NMP

Testarea mutațiilor JAK2, CALR și MPL

Concluzii

Bibliografie

Introducere

Sângele este fundamental pentru sănătate, având rol în transportul oxigenului, substanțelor nutritive, substanțelor de excreție și gazelor respiratorii, menținerea pH-ului mediului intern, reglarea temperaturii corpului, reglarea hormonală, apărarea organismului și protecția împotriva hemoragiei [1].

Măduva osoasă este singura sursă de celule sangvine noi atât la copii, cât și la adulți. Celulele sangvine sunt derivate dintr-o celulă stem pluripotentă care poate repopula întregul sistem hematopoietic [2].

Sângele este compus din plasmă și 3 tipuri de celule sangvine: globulele roșii (eritrocite), globulele albe (leucocite) și plachetele (trombocitele). Leucocitele sunt de 3 tipuri majore: limfocite, monocite și granulocite, granulocitele fiind împărțite în neutrofile, eozinofile și bazofile [1].

Neoplasmele mieloproliferative (NMP) reprezintă un subgrup al cancerelor de măduvă osoasă, fiind caracterizate prin producerea în exces a unuia sau a mai multor tipuri de celule sangvine mieloide la nivelul măduvei osoase.

Calea de semnalizare JAK-STAT

Janus kinazaJAK2 este o genă care oferă instrucțiuni pentru formarea unei proteine ce promovează creșterea și diviziunea celulelor. Această proteină reprezintă o parte a căii de semnalizare numită calea JAK/STAT, care transmite semnale chimice din afara celulei către nucleul celulei. Proteina JAK2 este deosebit de importantă pentru controlul producției de celule sangvine derivate din celulele stem hematopoietice. Mutațiile de la nivelul unor gene, în special genele care afectează calea JAK/STAT, pot duce la apariția NMP [3]. Aceste mutații se numesc somatice, deoarece apar pe parcursul vieții, doar la nivelul anumitor celule, precursorii mieloizi în cazul acesta. Se consideră că aceste mutații probabil sunt suficiente pentru apariția manifestărilor clinice asociate, motiv pentru care se numesc mutații-driver.

La majoritatea pacienților pot fi identificate mutații-driver, la nivelul uneia dintre cele trei gene: JAK2 (Janus kinaza 2), CALR (Calreticulina) și MPL (myeloproliferative leukaemia proto oncogene – thrombopoietin receptor). Toate aceste mutații activează căile de semnalizare JAK-STAT [4,5].

Există un singur NMP pozitiv pentru fuziunea BCR-ABL, și anume leucemia mieloidă cronică. De asemenea, există o mulțime de NMP BCR-ABL negative, dintre care cele mai frecvente sunt: policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (TE) și mielofibroza primară (MFP) [1].

Policitemia vera (PV)

Este printre cele mai frecvente NMP, cu o incidență de la 3 până la 100.000 pe an și se caracterizează prin supraproducția de eritrocite, leucocite și trombocite [6].

Etiopatogenie

PV poate să apară la orice vârstă, dar în general este diagnosticată la persoanele cu vârste medii sau avansate. Majoritatea pacienților cu PV (> 90%)  prezintă mutația JAK2 V617F. O minoritate a pacienților cu PV (< 4%) prezintă mutații la nivelul exonului 12 al genei JAK2 [1].

PV se caracterizează prin panmieloză – proliferarea globală a tuturor celulelor de origine mieloidă (globule roșii, trombocite și granulocite). Cu toate acestea, proliferarea globulelor este cea mai importantă și specifică modificare întâlnită în PV. Proliferarea globulelor roșii determină creșterea volumului sangvin, precum și creșterea vâscozității sângelui. Această creștere  a globulelor roșii este măsurată prin determinarea conținutului de hemoglobină și a hematocritului [1].

Simptome

Pacienții cu PV prezintă frecvent (> 40% din cazuri) tromboze (cheaguri de sânge  în vene sau artere), fie la diagnostic, fie pe parcursul evoluției bolii, sângerare (până la ~20% ), precum și alte manifestări din cauza hipervâscozității sangvine – cefalee, amețeală, tinitus, tulburări vizuale [6].

La examenul fizic poate fi observat eritemul facial (înroșirea pielii de la nivel facial). Pot fi asociate hipertensiune arterială, semne ale  bolilor obstructive ale căilor aeriene sau ale afecțiunilor cardiace cianotice. Pot să apară splenomegalia și hepatomegalia [6].

Istoricul de mâncărime (mai ales după baie, numit prurit acvagenic) sau senzația de arsură la nivelul degetelor de la mâini și de la picioare, însoțită de eritem, paloare sau cianoză sunt semne tipice pentru PV [6]. 

Diagnostic

Toate NMP prezintă caracteristici comune, stabilirea diagnosticului fiind o provocare pentru clinicieni. Algoritmul de diagnostic al acestor boli cuprinde criterii clinice, hematologice, histo-patologice (examinarea măduvei osoase) și genetice (determinarea mutațiilor somatice de la nivelul celor 3 gene JAK2, CALR și MPL) [7,8].

Cele 3 criterii majore pentru diagnosticul PV sunt: eritrocitoza (valoarea hemoglobinei > 16.5 g/dL la bărbați sau 16.0 g/dL la femei sau hematocrit > 49% la bărbați sau  > 48% la femei sau orice altă dovadă de creștere a volumului eritrocitelor), proliferarea celor 3 linii celulare (panmieloză) și mutații JAK [5,7,8].

Mutația JAK2 V617F este prezentă la > 90% din pacienți, în timp ce mutațiile JAK2 la nivelul exonul 12 sunt identificate la < 4% din pacienți [7]. Reducerea nivelului seric de eritropoietină reprezintă un criteriu minor pentru diagnosticul PV. Pentru stabilirea diagnosticului de PV sunt necesare cele 3 criterii majore, sau primele 2 criterii majore și criteriul minor.

Tratament

Terapia PV se bazează pe estimarea factorilor de risc ca vârsta, formarea cheagurilor de sânge, factorii de risc cardiovasculari, numărul mare de trombocite și leucocitoza [6,7]. La pacienții cu risc scăzut de a dezvolta cheaguri de sânge se efectuează flebotomia (emisia de sânge).

S-a demonstrat că administrarea zilnică a 75-100 mg de aspirină la pacienții care nu prezintă istoric de sângerare majoră sau gastrită este eficace [6,9].

Terapia de citoreducție se administrează la pacienții cu risc crescut [7]. La pacienții mai tineri de 40 de ani, se preferă administrarea interferonului-α în locul hidroxiureei [6]. Hidroxiureea poate fi administrată pentru reducerea splenomegaliei și a proliferării celulare sangvine. Anagrelida poate fi de folos în controlul trombocitozei la pacienții cu PV care nu tolerează sau nu răspund la tratamentul cu hidroxiuree sau cu interferon-α.

În februarie 2019, ropeginterferon α-2b a fost aprobat la nivelul UE ca monoterapia de primă linie la pacienții cu PV fără splenomegalie. Pruritul acvagenic este un simptom invalidant la unii dintre pacienţii cu PV: IFN-α sau inhibitorii JAK2 pot fi utilizaţi pentru tratamentul acestuia. Alte opţiuni sunt reprezentate de agenţi antihistaminici, inhibitori selectivi ai captării serotoninei şi terapie PUVA (psoralen + raze ultraviolete A).

Ruxolitinib este eficient în controlul hemoleucogramei, a dimensiunilor splinei și a simptomelor și este indicat la pacienții cu PV care sunt rezistenți sau intoleranți la hidroxiuree.

Evoluție și complicații

Dacă nu este tratată, PV crește riscul de tromboză. Trombii se pot forma în diferite părți ale corpului, inclusiv la nivelul venelor picioarelor provocând tromboză venoasă profundă (TVP), în plămâni (embolie pulmonară) sau se pot dezvolta în arterele care ajung la inimă (determinând infarct miocardic sau atac de cord) sau la creier (provocând un accident vascular cerebral) [6].

Speranța  de viață pentru pacienții cu PV este mai scurtă decât cea a populației generale. Dintre cele 3 NMP frecvente, PV are un prognostic intermediar. Aproximativ 5-10% dintre persoanele cu PV vor dezvolta de-a lungul timpului mielofibroză secundară, iar 5% dintre ei vor dezvolta leucemie acută mieloidă.

Trombocitemia esențială (TE)

Este un tip de neoplasm mieloproliferativ caracterizat prin supraproducția de plachete. Este o boală asociată de obicei cu o speranță de viață mai lungă comparativ cu alte NMP [1,6].  Odată cu scăderea pragului-limită a numărului de trombocite necesar pentru diagnostic (de la 600.000/microlitru la 450.000/microlitru), TE este din ce în ce mai frecvent diagnosticată, fiind un NMP frecvent.

Etiopatogenie

Șansa de a fi diagnosticat cu TE crește odată cu vârsta, vârsta medie fiind de 68 de ani [7]. Cu toate acestea, în special în ultimii ani, asistăm la creșterea incidenței TE la vârste tinere, probabil tot din cauza scăderii pragului-limită a numărului de trombocite necesar pentru diagnostic.

Mutația JAK2 V617F este prezentă la 60-65% din pacienți, mutațiile CALR la 20-25%, iar mutațiile MPL la 5%. La aproximativ 10-15% dintre pacienți,  aceste mutații sunt absente, iar această categorie de pacienți este denumită în practică „cu status triplu-negativ” [5,7,8].

Simptome

Semnele clinice ale TE sunt asemănătoare cu cele întâlnite în PV – cefalee, amețeală, tinitus, tulburări vizuale, parestezie și decolorarea pielii – cauzată de umflarea venulelor ca urmare a obstrucției capilarelor (livedo reticularis) [6].

Congestia locală a arterelor mici de la nivelul mâinilor și picioarelor provoacă dureri arzătoare, și roșeață. Ca și PV, TE se caracterizează frecvent prin prezența cheagurilor de sânge și prin sângerare. Sângerarea apare la ~25%  din pacienții cu TE, în timp ce trombozele sunt întâlnite cu o frecvență ceva mai redusă față de PV. Tot ca și în PV, trombozele arteriale sunt predominante [6,10]. Splenomegalia este mai puțin frecventă și mai puțin evidentă în cazul TE comparabil cu alte NMP [6].

Diagnostic

Cele 4 criterii majore pentru diagnosticul TE sunt: trombocitoza (numărul de trombocite ≥ 450 X 10⁹/L), proliferarea megacariocitelor și prezența unei fibroze reticulinice minime observate în urma biopsiei, neîndeplinirea criteriilor OMS pentru alte neoplasme mieloide și prezența mutațiilor-driver într-una din cele 3 gene – JAK2, CALR sau MPL.

Criteriile minime pentru TE sunt identificarea unui marker clonal (alte mutații somatice în afară de cele driver de la nivelul genelor JAK2, CALR sau MPL) și lipsa cauzelor de trombocitoză reactivă. Pentru stabilirea diagnosticului de TE sunt necesare toate cele 4 criterii majore sau primele 3 criterii majore și un criteriu minor.

Tratament

La fel ca și în cazul PV, terapia TE se bazează pe estimarea factorilor de risc [6,7]. Unii pacienți necesită chimioterapie sau terapie de citoreducție precum și imunoterapie (hidroxiuree, interferon-α sau anagrelidă). Aspirina (sau antiagregantele plachetare similare) previne apariția cheagurilor sangvine [9]. Hidroxiureea asociată cu aspirina (când nu este contraindicată) reprezintă tratamentul de elecție la pacienții peste 60 de ani [6].

Evoluție și complicații

TE reprezintă NMP cu evoluția cea mai bună, speranța de viață fiind mai crescută spre deosebire de PV. Cu toate acestea, pacienții cu TE prezintă un risc crescut tromboză și sângerare. Trombii formați blochează aportul de oxigen la nivelul organelor și țesuturilor. Aceste blocaje pot să apară în vasele mici de sânge (degetele de la mâini și de la picioare) determinând înroșirea pielii, senzație de arsură și durere. Blocajele de la nivelul arterelor care ajung la inimă (determinând infarct miocardic sau atac de cord), la rinichi sau la creier (provocând accident vascular cerebral) pot determina deteriorarea semnificativă a țesuturilor sau ischemia [6]. Uneori, după ani de evoluție, TE poate evolua către PV sau mai rar, către mielofibroză secundară sau leucemie acută mieloidă.