Neoplasmele mieloproliferative BCR-ABL negative

Ramona Petrița, Farmacist

Andreea-Denisa Toma, Farmacist specialist Farmacie Clinică, Spitalul "Dr. Karl Diel", Jimbolia

Dr. Adrian Trifa, medic specialist genetică medicală

Mielofibroza (MF)

Este o afecțiune a măduvei osoase caracterizată prin formarea de țesuturi fibroase asemănătoare unor cicatrici, care afectează producția normală de celule sangvine.

Etiopatogenie

MFP este considerată un NMP distinct, iar în funcție de gradul de fibroză al măduvei osoase poate fi împărțită în: MF incipientă (MF prefibrotică) și MF avansată, acesta fiind stadiul de MFP propriu-zisă.

Atât PV, cât și TE pot progresa atât către MF (denumită MF post PV sau MF post TE, sau MF secundară). MF secundară nu se distinge din punct de vedere clinic față de MF primară.

În fazele incipiente, fibrele de colagen sunt aproape inexistente, iar majoritatea pacienților nu prezintă semne sau simptome. Mielofibroza incipientă se caracterizează prin manifestări benigne. De asemenea, MF incipientă poate fi similară cu PV și TE deoarece elementele sangvine pot fi crescute, excluderea acestei constatări fiind importantă la stabilirea diagnosticului.

Fazele avansate ale MF se caracterizează prin depozite de reticulină şi prin organizarea fibrelor de colagen în fascicule groase. Țesutul fibros umple în cele din urmă măduva osoasă, drept urmare, măduva osoasă este mai puțin capabilă să producă celule sangvine, iar celulele sangvine nu se pot dezvolta în mod corespunzător. În consecință, splina și uneori ficatul încearcă să preia funcția măduvei osoase și se vor mări. De altfel, boala se numea în trecut metaplazie mieloidă cu mielofibroză (MMM), tocmai deoarece splina se transformă în organ hematopoietic, pe fondul fibrozei medulare. Adesea, pacienții prezintă o mulțime de simptome determinate de splina mărită și de numărul scăzut de celule sangvine.

Faza accelerată a MF reprezintă o fază de tranziție către leucemie mieloidă acută, caracterizată printr-un procent crescut de blaști (10-19%).

Simptome

Simptomatologia este provocată de splenomegalie, anemie și procesele inflamatorii. La rândul ei, inflamația provoacă apariția simptomelor constituționale ca febra, transpirația nocturnă și pruritul [11].

Splenomegalia este aproape universală (> 80%) cu o creștere moderată spre masivă. Splina mărită determină durere abdominală, disconfort abdominal (la nivelul hipocondrului stâng), dispepsie și greață ca urmare a iritării țesuturilor învecinate. Compresia stomacului determină sațietate precoce. Hepatomegalia este frecventă, însă mai puțin severă ca și splenomegalia [6].

Ca și în PV și TE, procesele patologice micro si macrovasculare pot determina probleme de concentrare, vertij, durere de cap, amețeli, amorțeală, furnicături și insomnie. Frecvent însă pacienții se plâng de oboseală, scădere în greutate și transpirații nocturne [6].

Aproximativ 20-30% din pacienții cu MF sunt diagnosticați în faza prefibrotică, semnele clinice fiind asemănătoare cu cele din TE, iar 70-80% din pacienți sunt diagnosticați în faza fibrotică [6].

Diagnostic

Criteriile de diagnostic în MF incipientă (prefibrotică) și MF avansată sunt similare. Diferențele sunt definite prin gradul de fibroză reticulinică și/sau colagenică și prin prezența leucoeritroblastozei în MF avansată spre deosebire de MF incipientă.

În timp ce MF prefibrotică se caracterizează prin lipsa fibrelor de colagen sau de reticulină, MF avansată se deosebește prin prezența de fibroză reticulinică și/sau colagenică de grad 2 sau 3 și hematopoieză extramedulară la nivelul ficatului și/sau al splinei [5,7,8].

Majoritatea pacienților cu MF prefibrotică prezintă trombocitoză, prin urmare, diagnosticul diferențial cu TE se va face prin efectuarea unei biopsii a măduvei osoase [7].

Alte criterii majore includ proliferarea megacariocitelor atipice din măduva osoasă, însoțite de fibroză de gradul 0 sau 1 în MF prefibrotică, respectiv gradul 2 sau 3 în MF avansată, neîndeplinirea criteriilor OMS pentru alte neoplasme mieloide, identificarea mutațiilor-driver în una din cele trei gene (JAK2, CALR și MPL) sau a unui alt marker clonal (alte mutații somatice în afară de cele driver de la nivelul genelor JAK2, CALR sau MPL), sau lipsa semnelor de fibroză reticulinică reactivă, secundare infecțiilor, bolilor autoimune sau altor afecțiuni inflamatorii cronice [5,7,8].

Distribuția tipurilor de mutații-driver este asemănătoare cu cea întâlnită în TE. Mutația JAK2 V617F este prezentă la 60-65% din pacienți, mutațiile CALR la 20-25%, iar mutațiile MPL la 5%. La aproximativ 10-15% dintre pacienți, aceste mutații sunt absente, iar această categorie de pacienți este denumită în practică „cu status triplu-negativ” [5,7,8].

Frecvent, pacienții cu MF prezintă mutații adiționale, concomitent sau nu cu mutațiile-driver. Aceste mutații adiționale care apar mai frecvent la nivelul genelor sunt ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1, SF3B1. În special mutațiile ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 și U2AF1 definesc un subgrup de pacienți cu risc molecular înalt, care conferă o evoluție agresivă a bolii și o speranță de viață redusă.

Criteriile minore pentru diagnosticul MF includ:

anemia neasociată altei afecțiuni;
creșterea nivelului seric al leucocitelor (> 11×10⁹/L);
splenomegalia palpabilă;
creșterea nivelului seric de lactat dehidrogenază (LDH) peste limita superioară normală;
leucoeritroblastoza (prezența formelor imature a globulelor roșii și albe în sângele periferic), numai pentru MF avansată.

Stabilirea diagnosticului de MF constă în îndeplinirea tuturor celor 3 criterii majore și cel puțin un criteriu minor, confirmat în două determinări consecutive.

Tratament

Strategia terapeutică trebuie abordată cu atenție în funcție de nevoile individuale ale pacienților. În unele cazuri, la pacienții care nu prezintă simptome la diagnostic, abordarea „așteptați și urmăriți” fiind cea mai potrivită. În alte cazuri, inhibitorii JAK sau studiile clinice sunt opțiuni terapeutice viabile [12].

Tratamentul pentru anemie include:

transfuziile periodice de sânge: pot determina creșterea numărului de eritrocite și să reducă simptomele asociate anemiei, precum oboseala și slăbiciunea;
danazolul;
corticosteroizii (prednison);
eritropoietina;
talidomida: utilizată rar în prezent din cauza toxicității și a eficacității modeste.
lenalidomida: recomandată la pacienții cu MF cu deleție 5q [5,9].

Tratamentul pentru splenomegalie include:

ruxolitinib (inhibitor JAK2): este singurul agent oral aprobat, administrat pentru reducerea volumului splinei și pentru îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu MF [9];
azacitinida: noile date susțin utilizarea azacitidinei alături de ruxolitinib la pacienții cu un număr crescut de blaști (faza accelerată a MF);
alte strategii: s-au bazat pe îmbunătățirea citopeniei prin ameliorarea fibrozei medulare sau prin alte mecanisme. Acest aspect este important, deoarece citopenia reprezintă cel mai frecvent motiv pentru întreruperea tratamentului cu ruxolitinib [13];
splenectomia;
terapia cu radiații: se recomandă atunci când splenectomia nu reprezintă o opțiune.

Transplantul de măduvă osoasă

Riscurile asociate transplantului se vor stabili luând în considerare riscul general de comorbiditate, vârsta pacientului, transfuziile anterioare (cu mai mult de 20 de unități) și splenomegalia semnificativă [12,14]. La transplantul de celule stem (SCT) se va ține cont de factorii genetici și de compatibilitatea donatorului. Tratamentul trebuie adaptat în funcție de evoluția bolii [14].

Evoluție și complicații

MF are prognostic prost, fie că este forma primară, fie de cea secundară. Speranța medie de viață este de 6-7 ani de la momentul diagnosticului. Cu toate acestea, există o mare variabilitate, depinzând de factorii de risc pe care îi are fiecare pacient. După cum spuneam, există anumite tipuri de mutații genetice care asociază o supraviețuire de doar 2 ani de la momentul diagnosticului, în vreme ce alți pacienți au o supraviețuire foarte bună. MF poate evolua spre leucemie mieloidă acută, rata de progresie spre această afecțiune frecvent letală fiind cea mai mare în rândul NMP BCR-ABL negative.

Monitorizarea pacienților cu NMP

Medicii de familie au un rol important în îngrijirea pacienților cu NMP, începând cu depistarea splenomegaliei și a anomaliilor la nivelul hemoleucogramei (anemia sau numărul crescut de leucocite). Îngrijirea implică efectuarea oricărui efort pentru a îmbunătăți calitatea vieții prin ameliorarea simptomelor și prin prevenirea și tratarea complicațiilor care pot să apară din cauza bolii sau tratamentului [6].

Pacientul trebuie să fie informat cu privire la cursul bolii și la factorii de risc cardiovasculari (fumatul) care ar trebui gestionați cu atenție. Este indicată activitatea fizică zilnică precum și o dietă sănătoasă, pentru a menține greutatea și masa musculară normale, precum și pentru a păstra colesterolul și glicemia în limite normale [5,15].

Factorii de risc cardiovasculari reversibili (hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, diabet zaharat) trebuie tratați. Medicamentele antiinflamatoare trebuie evitate deoarece cresc riscul de sângerare [6]. Hematologul specialist în NMP va oferi pacientului toate informațiile legate de boală și de tratamentul acesteia.

Diagnosticul NMP reprezintă o adevărată provocare, dar se pot face multe lucruri pentru a îmbunătății calitatea vieții. Educația oferită prin intermediul furnizorilor de servicii medicale poate să îmbunătățească starea bolii și poate crea pentru pacienți o perspectivă mai clară asupra NMP cât și o prelungire a duratei de supraviețuite [6].

Înainte de începerea tratamentului se va efectua o hemoluecogramă completă, incluzând formula leucocitară. De asemenea, la unii pacienți se recomandă monitorizarea lipidelor și a LDH. Markerii hematologici ai pacienților cu PV și care prezintă valori crescute ale hematocritului ar trebui urmăriți la cel puțin 3 luni. Pentru pacienții aflați sub terapie citotoxică cu hidroxiuree, hemoleucograma trebuie efectuată la fiecare 8-12 săptămâni [6].

Testarea mutațiilor JAK2, CALR și MPL

Testarea mutațiilor JAK2, CALR și MPL este disponibilă în țara noastră în câteva laboratoare. Dr. Adrian Trifa a introdus la Cluj-Napoca testarea genetică pentru mutația JAK2 V617F în 2008, pentru mutațiile MPL în 2013, pentru mutațiile CALR în 2014, și pentru mutațiile exonului 12 al genei JAK2 în 2018. În tot acest timp, au fost testați pentru aceste mutații peste 5.000 de pacienți cu suspiciune de NMP. Testarea mutațiilor-driver specifice NMP nu a fost și nu este suportată prin niciun program desfășurat de Ministerul Sănătății sau Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Asociația umanitară Noi pentru Ei (NEI) oferă sprijin financiar pentru testarea mutațiilor-driver specifice NMP, începând cu anul 2018. Până în prezent, peste 1.000 de pacienți au beneficiat de testarea genetică pentru aceste mutații. Aceasta se înscrie în direcțiile generale ale asociației NEI, și anume sprijin financiar pentru pacienții care au nevoie de testare genetică, fie că este vorba de pacienți diagnosticați cu boli genetice clasice, fie că este vorba de pacienți cu diverse cancere de sânge.

Concluzii

Policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (TE) și mielofibroza primară (MFP) reprezintă cele mai frecvente tipuri de NMP BCR-ABL negative. Principalul criteriu de diagnostic al NMP se bazează pe examinarea măduvei osoase, determinarea mutațiilor somatice de la nivelul celor 3 gene (JAK2, CALR și MPL), dar și pe criteriile clinice, hematologice și patologice.

Terapia NMP se bazează pe estimarea factorilor de risc ca vârsta, formarea cheagurilor de sânge, factorii de risc cardiovasculari, numărul mare de trombocite și leucocitoza. Printre medicamentele administrate se pot aminti aspirina pentru a reduce riscul de tromboză, terapia de citoreducție pentru reducerea proliferării celulare sangvine și inhibitorii JAK. Dintre inhibitorii JAK, ruxolitinib (inhibitor JAK2) este singura terapie orală aprobată pentru reducerea volumului splinei și pentru îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu MF.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

Cheshier, S., Morrison, S., Liao, X. and Weissman, I. (1999). In vivo proliferation and cell cycle kinetics of long-term self-renewing haematopoietic stem cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1999; 96(6), pp.3120-3125;
Patel A, Radia D. Haemopoiesis – the formation of blood cells. Medicine. 2017 Apr 1;45(4):194–7;
Linder B, Pinilla-Ibarz J, Sweet K, Corrales-Yepez G, Komrokji R. Role of tyrosine-kinase inhibitors in myeloproliferative neoplasms: comparative lessons learned. OncoTargets and Therapy. 2016; Volume 9:4937-4957;
Rodak, B. and Carr, J. (2017). Clinical haematology atlas. 5th ed. St. Louis: Elsevier.
Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, Harrison C, Kiladjian J-J, Kröger N, et al. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5: v85-99;
Provan, D., Singer, C., Baglin, T. and Dokal, I. (2009). Oxford Handbook of Clinical Haematology (Oxford Medical Publications). 3rd ed. Oxford: Oxford University Press;
Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017 Feb 9;129(6):680–92;
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukaemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. (2016). Blood, 128(3), pp.462-463;
Vannucchi, A. and Harrison, C. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016; 129(6), pp.693-703;
Anderson Young S, Poulsen K. Anderson’s atlas of haematology. 2nd ed. Philadelphia Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2014;
Verstovsek S, Mughal T, Vaddi K, Sarlis N. Myelofibrosis-associated complications: pathogenesis, clinical manifestations, and effects on outcomes. International Journal of General Medicine. 2014;89-101;
Hasselbalch H, Bjørn M. MPNs as Inflammatory Diseases: The Evidence, Consequences, and Perspectives. Mediators of Inflammation. 2015:1-16;
Bose, P., Alfayez, M. and Verstovsek, S. (2019). New Concepts of Treatment for Patients with Myelofibrosis. Current Treatment Options in Oncology. 2019;20(1);
Longo D, Harrison T. Harrison’s Haematology and Oncology, 2e. New York: McGraw-Hill Publishing; 2013;
Mesa R, Niblack J, Wadleigh M, Verstovsek S, Camoriano J, Barnes S et al. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPNs). Cancer. 2007;109(1):68-76.